Cari lettori,
ecco qui di seguito le notizie più interessanti che ho letto negli ultimi 10 giorni online.

La scoperta del meccanismo di morte cellulare noto come “morte infuocata” potrebbe costituire un “cambio di gioco” nella ricerca per la Sclerosi Multipla
I ricercatori dell’Università di Alberta hanno scoperto un processo che potrebbe essere responsabile della distruzione della mielina.

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I ricercatori hanno svelato un nuovo meccanismo di morte cellulare chiamato piroptosi – noto anche come “morte infuocata” – come fattore principale alla base della neurodegenerazione e della perdita di mielina nelle persone con sclerosi multipla. La piroptosi (pyr in greco è il fuoco, quindi “morte con infiammazione”) è una forma di necroptosi studiata soprattutto nei macrofagi e nelle cellule immunitarie di tipo dendritico. Qui il danno subìto dalla cellula si traduce nella formazione di un complesso chiamato NLRP-infiammasoma in cui agenti irritanti vengono legati da proteine (NLRP), che è capace, come suggerisce il nome, di scatenare una risposta infiammatoria molto potente, con morte cellulare. Varie condizioni possono attivare questo tipo di morte programmata, tra cui ictus, attacco cardiaco, cancro o microbi, e ora, i ricercatori dell’Università di Alberta hanno scoperto che la piroptosi è un meccanismo primario che guida la perdita di mielina nel sistema nervoso centrale nella SM. Infatti, un inibitore della piroptosi, attualmente sottoposto a test in studi clinici sull’uomo per l’epilessia, ha ridotto l’infiammazione del sistema nervoso centrale e molti dei deficit neuro-comportamentali in un modello murino di SM. 

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“Questo potrebbe essere un punto di svolta, perché abbiamo scoperto un meccanismo fondamentale attraverso il quale le cellule cerebrali sono danneggiate nella SM”, ha affermato Chris Power, neurologo, co-direttore dell’Università di Alberta, MS Center in Canada, e principale responsabile della ricerca.

Lo studio dal titolo Caspase-1 inhibition prevents glial inflammasome activation and pyroptosis in models of multiple sclerosis”, ovvero “L’inibizione della caspasi-1 impedisce l’attivazione dell’infiammazione gliale e la piroptosi nei modelli di sclerosi multipla”, è stato pubblicato nei Proceedings of the National Academy of Sciences.

I ricercatori hanno rivelato che questo processo di morte cellulare è stato significativamente attivato nei campioni di cervello post-mortem di pazienti affetti da sclerosi multipla, rispetto ai controlli non-SM. Essi hanno eseguito ulteriori esperimenti utilizzando cellule microglia umane, le cellule immunitarie primarie del sistema nervoso centrale, e cellule produttrici di mielina chiamate oligodendrociti. Entrambi i tipi di cellule sono stati sottoposti a piroptosi dopo aver ricevuto stimoli rilevanti per la SM, e lo stesso è stato osservato in modelli animali di SM, in particolare il modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE). La piroptosi è mediata dall’attività infiammatoria di una proteina chiamata caspasi-1, per la quale è disponibile un inibitore farmacologico e attualmente in fase di test in studi clinici sull’epilessia. L’inibitore è chiamato VX-765.
I ricercatori hanno testato l’inibitore VX-765 nel modello EAE. I topi sono stati trattati con VX-765 (50 mg / kg iniettati nell’addome) ogni giorno o con una sostanza innocua (topi di controllo). I risultati hanno mostrato che il trattamento non solo riduce l’infiammazione nel sistema nervoso centrale degli animali, ma previene anche le lesioni agli assoni delle cellule nervose e riduce la gravità dei deficit neuro-comportamentali negli animali dopo soli tre giorni di trattamento.

“Pensiamo che questo farmaco possa interrompere il ciclo dell’infiammazione neurotossica e quindi prevenire la futura perdita di cellule cerebrali nella SM”, ha detto Brienne McKenzie, PhD, prima autrice dello studio.
“Il farmaco è già noto per essere sicuro negli esseri umani”, ha detto Power.
“Le scoperte di questo studio forniscono un contributo chiave nel campo della SM identificando un nuovo meccanismo che contribuisce alla progressione della malattia”, ha aggiunto Karen Lee, PhD, vice presidente della ricerca presso la MS Society of Canada. 

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Efficacia di Gilenya e Tecfidera a confronto in uno studio “real-world” realizzato in Italia

Prima di tutto ricordiamoci del concetto di dati “real-world”: l’uso dei dati provenienti “dal mondo reale” ha assunto infatti un’importanza ancora maggiore. Usare dati dal mondo reale non è più soltanto argomento di discussione accademica, ma è diventata una questione rilevante per scelte che potrebbero avere un impatto diretto sulla salute dei cittadini. Per tale motivo apprezzo molto quando i farmaci vengono testati nel mondo reale, piuttosto che in uno studio clinico strettamente controllato. E mi piace in particolare quando i farmaci vengono confrontati. 

shutterstock_386529766-1000x480Gilenya (fingolimod) e Tecfidera (dimetilfumarato) sono ugualmente efficaci come trattamenti di prima linea nelle persone con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), ma Gilenya potrebbe essere leggermente più vantaggioso per coloro i quali passano da una precedente terapia iniettabile, secondo uno studio real-world realizzato su pazienti SM in Italia.
Lo studio dal titolo Fingolimod vs. dimethyl fumarate in multiple sclerosis, A real-world propensity score-matched study,” ovvero “Fingolimod vs dimetilfumarato nella sclerosi multipla, uno studio di corrispondenza con propensione al mondo reale”, è stato pubblicato sulla rivista Neurology. Il propensity score (PS) di un paziente è definito come la sua probabilità di ricevere il trattamento, condizionatamente a un insieme di covariate osservate.

Gilenya (commercializzato da Novartis) e Tecfidera (commercializzato da Biogen) sono due terapie modificanti la malattia approvate per il trattamento della SMRR. I ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati dei pazienti SMRR raccolti tra il 2011 e il 2017 presso sette ambulatori SM in tutto il centro Italia. In totale, sono stati analizzati i dati di 275 pazienti trattati con Gilenya e 275 pazienti trattati con Tecfidera.

I pazienti sono stati divisi in due gruppi: quelli che hanno ricevuto Gilenya o Tecfidera come prima terapia SM (gruppo “naive al trattamento”, 170 pazienti) e coloro che sono passati a Gilenya o Tecfidera dopo aver usato terapie auto-iniettabili (gruppo “switchers”; 380 pazienti).
I ricercatori hanno valutato l’efficacia del trattamento basandosi principalmente sulle indicazioni di “nessuna prova dello stato di attività della malattia 3” o NEDA-3;
questa è una misura combinata che tiene conto delle evidenze di ricadute, peggioramento della disabilità e delle nuove lesioni viste sulle scansioni di immagini a risonanza magnetica.

I risultati hanno mostrato che, ad un follow-up mediano di 18 mesi, il numero di pazienti che avevano raggiunto NEDA-3 era statisticamente simile in entrambi i gruppi trattati con Gilenya e Tecfidera – 73% e 70%, rispettivamente.
L’analisi dei sottogruppi ha mostrato che i due farmaci hanno un’efficacia paragonabile nei pazienti naive al trattamento.
Tra gli switchers, tuttavia, un numero maggiore di pazienti nel gruppo Gilenya ha raggiunto lo stato NEDA-3 (72%) rispetto al gruppo Tecfidera (68%).
I ricercatori hanno ipotizzato che la breve durata del follow-up dello studio (18 mesi) possa aver influenzato questo risultato.
“I pazienti trattati con FNG [Gilenya] avevano una probabilità aumentata del 43% di raggiungere lo stato NEDA-3 nel periodo a breve termine. Questo risultato è stato determinato più dalla maggiore efficacia del FNG sulle ricadute e il peggioramento della disabilità che dall’effetto sull’attività di risonanza magnetica,” hanno scritto i ricercatori.
Il 3% di tutti i pazienti trattati con Gilenya e il 6% di quelli che hanno assunto Tecfidera hanno abbandonato lo studio a causa di eventi avversi associati al trattamento.
I loro dati non sono stati inclusi nello studio.
Il team ha evidenziato che lo studio presenta alcune limitazioni imposte dal numero limitato di pazienti e dalla mancanza di randomizzazione. Inoltre, Gilenya è stata approvata nel 2011 in Europa, quattro anni prima di Tecfidera (2015), con il risultato che i pazienti venivano trattati con ciascun farmaco in un momento diverso durante il periodo di studio.
Ciononostante, il team ha concluso: “Non abbiamo trovato differenze significative tra Gilenya] e Tecfidera]sullo stato NEDA-3, mentre le analisi dei sottogruppi suggeriscono la superiorità di Gilenya rispetto a Tecfidera nei pazienti che passano da farmaci auto-iniettabili”.

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Uno studio rivela che la percezione del rischio di cadere è importante come limitazione fisica e dovrebbe essere parte della valutazione del rischio 

Per i pazienti con sclerosi multipla a regime ambulatoriale con problemi di mobilità, la percezione di essere a rischio di caduta è importante quanto il rischio dovuto alla loro condizione fisica – ed entrambi dovrebbero essere testati quando si valuta il rischio di caduta in questa popolazione di pazienti; questo secondo quanto riportato in uno studio dal titolo The relationship between physiological and perceived fall risk in people with multiple sclerosis: Implications for assessment and management,” ovvero “Il rapporto tra rischio di caduta fisiologico e percepito nelle persone con sclerosi multipla: implicazioni per la valutazione e la gestione”, pubblicato sulla rivista Archives of Physical Medicine and Rehabilitation.

shutterstock_125802887-1-1000x480La compromissione della mobilità è tra le preoccupazioni espresse maggiormente dai pazienti affetti da sclerosi multipla e una di quelle con un impatto significativo sulla qualità della vita. 
Studi precedenti hanno suggerito che l’identificazione dei pazienti a più alto rischio di cadute – chiamata identificazione individualizzata del fattore di rischio di caduta – è importante per lo sviluppo di interventi mirati durante la riabilitazione volti ad ottimizzare i risultati.

I fattori di rischio per le cadute nei pazienti con sclerosi multipla sono entrambi fisiologici: disturbi dell’andatura, spasticità (contrazione continua di alcuni muscoli, irrigidimento), tempo di reazione lento e maggiore influenza posturale – e psicologica, come la paura di cadere.
Gli attributi fisiologici che contribuiscono ad un più alto rischio di caduta sono misurati usando un test chiamato Physiological Profile Assessment (PPA), il quale valuta fattori come la forza muscolare degli arti inferiori e il tempo di reazione e quelli psicologici usando la Falls Efficacy Scale-international (FESi), un questionario di 16 domande. Entrambi i test sono stati convalidati come appropriato per misurare il rischio di cadute.
I ricercatori, cercando di comprendere meglio la relazione tra il rischio di caduta percepito (psicologico) e fisiologico nella SM, hanno esaminato 416 pazienti con SM ambulatoriale negli Stati Uniti, in Australia e nel Regno Unito. Tutti avevano completato i test PPA e FESi e preso nota delle loro cadute per tre mesi.

I risultati hanno mostrato che 155 pazienti erano recidivi ricorrenti, definiti come due o più cadute nei tre mesi sia prima che dopo l’inizio dello studio. Anche i punteggi medi di PPA e FESi di queste persone erano alti, ed entrambi i test li predissero in modo indipendente come probabilità di cadere frequentemente. Essenzialmente, maggiore è il punteggio di questi test, maggiori sono le probabilità di essere classificati come ricorrenti fallers.
I pazienti sono stati quindi divisi in quattro gruppi in base ai punteggi PPA e FESi. Il gruppo 1 comprendeva 119 pazienti con rischio sia fisiologico sia percepito basso, il gruppo 2 comprendeva 169 pazienti con basso rischio fisiologico ma alto percepito; il gruppo 3 comprendeva 42 pazienti con alto rischio fisiologico ma a basso rischio; e il gruppo 4 comprendeva 86 pazienti con alto rischio fisiologico e percepito.


Più della metà dei pazienti analizzati ha mostrato una disparità significativa tra il rischio di caduta percepito e quello fisiologico e la maggior parte di queste persone apparteneva al gruppo 2.

In questo gruppo, nonostante il basso rischio fisiologico di caduta, il 37,3% era costituito da recidive ricorrenti.

“Nella nostra analisi, 63 (37%) dei partecipanti al gruppo 2 (basso rischio fisiologico / alto percepito) sono stati classificati come recidivi ricorrenti, che rappresentano il 41% dei soggetti ricorrenti in tutta la coorte”, hanno scritto i ricercatori. Sebbene questi individui fossero classificati dal PPA come a basso rischio fisiologico, il punto limite (2,83) era relativamente alto ed è probabile che per almeno alcuni di essi, i fattori fisiologici in aggiunta a quelli valutati dal PPA, abbiano contribuito al rischio di caduta”.

Nel complesso, i risultati evidenziano “l’importanza di considerare sia il rischio di caduta fisiologico che quello percepito nella SM e la necessità di ulteriori ricerche per esplorare le complesse interrelazioni dei fattori di rischio percettivi e fisiologici”, hanno scritto i ricercatori.
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L’obesità e il fumo negli anni dell’adolescenza potrebbero aumentare il rischio di sviluppare la SM o passare alla forma progressiva più velocemente

Secondo un recente studio, un adolescente, fumatore e molto sovrappeso ha un rischio maggiore di sviluppare la Sclerosi Multipla da adulto e potrebbe altresì passare ad una forma progressiva della malattia più velocemente. Questa è una notizia molto rilevante per gli adolescenti e i giovani adulti intorno ai 20 anni di età.

Young healthy girl on home scales.

Il loro studio, Association of Pre-Disease Body Mass Index With Multiple Sclerosis Prognosis,” ovvero “Associazione di indice di massa corporea pre-malattia con prognosi di sclerosi multipla” , è stato pubblicato sulla rivista Frontiers in Neurology.
Circa il 15% dei pazienti affetti da sclerosi multipla è diagnosticato con la forma di malattia primariamente progressiva (SMPP), caratterizzata da un costante peggioramento dei sintomi neurologici dall’insorgenza della malattia senza una fase recidivante-remittente. La SM secondariamente progressiva (SMSP) segue generalmente la SM recidivante-remittente (SMRR), ovvero la forma di malattia più comunemente diagnosticata, ed è caratterizzata da un costante peggioramento dei sintomi e della disabilità. Circa il 70% dei pazienti con SMRR passa a SMSP.

Un elevato indice di massa corporea (BMI, rapporto peso / altezza) durante l’infanzia e l’adolescenza è associato allo sviluppo della SM, ma il suo impatto sulla conversione alla forma progressiva della malattia non è ben compreso.

I ricercatori hanno analizzato i dati relativi a 5.598 pazienti svedesi (1.453 uomini e 4.145 donne) con diagnosi di SM dopo i 20 anni e hanno valutato i dati del BMI (indice di massa corporea) per indagare sul suo possibile collegamento con la progressione della malattia. Poiché i cambiamenti nel BMI possono essere correlati al fumo, e uno studio precedente aveva mostrato che il fumo post-diagnosi aumentava il rischio di una più rapida progressione verso la SMSP, anche l’anamnesi del fumo era stata considerata nell’analisi.

I dati dei pazienti sono stati ottenuti dallo studio Genes and Environment in Multiple Sclerosis e dallo studio Epidemiological Investigation of Multiple Sclerosis, entrambi parte del registro svedese SM.
I pazienti sono stati divisi in tre categorie in base alla massa corporea: basso peso (BMI inferiore a 18,5), da normale a sovrappeso (BMI di 18,5 a 30) e obeso (BMI maggiore di 30).
I ricercatori hanno scoperto che i pazienti che erano obesi all’età di 20 anni svilupparono la SMSP prima (intorno ai 51 anni) rispetto ai pazienti negli altri due gruppi, che progredirono verso i 57 anni.
L’obesità all’età di 20 anni ha aumentato il rischio di sviluppo di SMSP nelle persone che fumavano prima della comparsa della loro malattia. Questa associazione tra obesità adolescenziale e aumento del rischio di SMSP non è stata osservata nei non fumatori.
Nel complesso, questi risultati contribuiscono alla conoscenza dei fattori di rischio associati alla progressione della malattia della SM.

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Fonti

https://multiplesclerosisnewstoday.com/2018/06/13/effectiveness-of-gilenya-fingolimod-tecfidera-dimethyl-fumarate-compared-in-ms-study-in-italy/

https://multiplesclerosisnewstoday.com/2018/06/12/perceptions-of-fall-risk-as-important-as-physical-limitations-and-need-be-tested-in-risk-assessment/

https://www.archives-pmr.org/article/S0003-9993(18)30238-7/pdf

https://multiplesclerosisnewstoday.com/2018/06/14/obesity-smoking-in-teen-years-raises-adult-risk-of-progression-to-secondary-progressive-multiple-sclerosis/

https://www.archives-pmr.org/article/S0003-9993(18)30238-7/pdf

 

 

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