Cari lettori,
ho preparato un articolo un po’ lungo ma che vale la pena soffermarsi a leggere: eccovi quattro notizie interessanti che ci arrivano dalla conferenza ECTRIMS-ACTRIMS, Parigi 2017.

#MSParis2017 – Verrà eseguito un trial per appurare se le terapie DMT sono davvero necessarie nei pazienti SM più anziani

Un nuovo studio stabilirà se le terapie DMT sono davvero utili nei pazienti SM dopo i 55 anni di età. Il trial sta cercando di arruolare almeno 300 pazienti affetti da sclerosi multipla negli Stati Uniti che abbiano 55 o più anni d’età e che non abbiano avuto una ricaduta o una alterazione visibile in risonanza magnetica negli ultimi cinque anni.

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Uno studio clinico che sta al momento reclutando persone con sclerosi multipla progressiva e recidivante-remittente valuterà la possibilità che i pazienti anziani smettano di assumere i farmaci DMT nel caso in cui non abbiano avuto recidive per un certo numero di anni.

John Corboy, insieme all’Università di Colorado School of Medicine, ha presentato lo studio al settimo incontro ECTRIMS-ACTRIMS a Parigi, insieme ad una spiegazione del motivo per cui crede che i pazienti anziani possano effettivamente smettere i trattamenti farmacologici.

La presentazione, dal titolo “Disease-modifying therapy in the aging multiple sclerosis patient,”  ovvero “La terapia DMT nel paziente che invecchia affetto da sclerosi multipla”, ha rivelato i dati che mostrano che le ricadute sono più comuni nei pazienti SM più giovani e molto meno frequenti rispetto ai pazienti più anziani. Questi dati sono supportati dalle autopsie dei cervelli eseguite nei pazienti SM, mostrando numerose lesioni infiammatorie nei giovani pazienti, mentre le persone di età superiore ai 50 anni spesso non presentano alcun segno apparente di infiammazione.

La degenerazione del tessuto cerebrale e del midollo spinale comincia presto nella malattia e continua per tutta la vita. Tuttavia, gli attuali farmaci DMT sembrano davvero avere un piccolo impatto nell’accumulo della disabilità, che probabilmente è il risultato di questo continuo danno ai tessuti.

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Le cellule cerebrali che producono mielina possono essere rigenerate usando le cellule staminali

Questa è una di quelle notizie che arrivano da studi in cui la ricerca è solo in una fase molto precoce. Tuttavia, sarebbe molto entusiasmante se ciò che i ricercatori sono stati in grado di fare con i ratti potesse essere esteso agli esseri umani. (E in tutto ciò le famose cellule staminali sono al centro dell’attenzione per questo potenziale trattamento per la sclerosi multipla).

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Un team di scienziati, utilizzando due differenti tipi di cellule staminali nei ratti, ha potuto rigenerare oligodendrociti, ovvero le cellule cerebrali che producono mielina e che sono difettose nella sclerosi multipla. Inoltre, i ricercatori sono stati in grado di coltivare cellule staminali neurali (NSCs, e quindi cellule immature del sistema nervoso) in colture di laboratorio che sono state poi indotte a svilupparsi in oligodendrociti.

Lo studio, intitolato Human mesenchymal factors induce rat hippocampal- and human neural stem cell dependent oligodendrogenesis,” ovvero “I fattori mesenchimali umani inducono l’ippocampo del ratto e l’oligodendrogenesi dipendente dalla cellula staminale neurale umana“, è stato pubblicato nella rivista Glia.

La causa esatta della sclerosi multipla è ancora sconosciuta, e non si conosce neppure cosa innesca gli attacchi alla mielina – ma la perdita di oligodendrociti che si osserva nella malattia è nota per svolgere un ruolo importante nella sua progressione.

Le cellule nervose nel cervello trasmettono i loro segnali attraverso i loro assoni, strutture lunghe e ramificate che si estendono dai centri delle cellule nervose. I segnali sono impulsi elettrici trasmessi lungo la lunghezza di un assone. Gli oligodendrociti forniscono l’isolamento degli assoni del sistema nervoso centrale con una sostanza lipidica chiamata mielina, che li avvolge accelerando la trasmissione dei segnali elettrici attraverso le cellule nervose.
La perdita o il malfunzionamento degli oligodendrociti indica che la segnalazione nel cervello è compromessa. Si pensa che sia proprio questo rallentamento della segnalazione a causare i sintomi della SM.

I ricercatori hanno cercato di trovare condizioni tali da promuovere la differenziazione di cellule staminali neurali (NSCs) umane adulte in oligodendrociti. Hanno così scoperto che un altro tipo di cellule staminali, ovvero le cellule staminali mesenchimali (MSCs), potrebbero fornire i segnali richiesti.
In primo luogo, hanno testato il loro sistema nei ratti e hanno scoperto che utilizzando determinati fattori prodotti da cellule MSCs umane, avrebbero potuto indurre la crescita di nuovi oligodendrociti negli animali.
Quindi gli scienziati sono stati in grado di produrre cellule NSCs adulte in laboratorio, e utilizzando gli stessi fattori prodotti dalle cellule MSCs umane sono riusciti a promuovere la creazione di oligodendrociti nelle cellule in coltura.

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#MSParis2017 – GNbAC1 promuove il ripristino del rivestimento protettivo della mielina: ecco i primi risultati della fase 2b del trial 

Ecco un altro studio che prevede la rimielinizzazione. In questo caso, si tratta di un farmaco sperimentale denominato GNbAC1, ossia un anticorpo monoclonale che diretto contro una proteina di un retrovirus umano che si ritiene svolga un ruolo nello sviluppo della sclerosi multipla (SM), può avere un effetto antinfiammatorio nei pazienti con malattia in fase attiva usando la più elevata delle tre dosi testate alla 24ma settimana (18 mg/kg). I primi risultati dello studio, ancora in corso, suggeriscono che il trattamento con la sua dose più elevata ha promosso la rimielinizzazione in un’area del cervello.

L’analisi “post hoc” dello studio clinico di fase 2 ha infatti dimostrato che l’anticorpo umanizzato di GeNeuro, GNbAC1, promuove il “ringiovanimento” del rivestimento di mielina che protegge le cellule nervose nei pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente, SMRR. Lo studio ha anche dimostrato che il trattamento è sicuro.

Con l’espressione analisi a posteriori o post-hoc analysis si comprendono tutte quelle analisi statistiche non contemplate nel protocollo di ricerca, che vengono effettuate dopo la conclusione della raccolta dei dati.

Il dottor Hans-Peter Hartung dell’Istituto Heinrich-Heine di Düsseldorf in Germania ha presentato i risultati al settimo incontro ECTRIMS-ACTRIMS a Parigi, 25-28 ottobre. La presentazione è stata intitolata “Week 24 results from a Phase IIb trial of GNbAC1 in patients with relapsing remitting multiple sclerosis (CHANGE-MS; Clinical trial assessing the HERV-W Env antagonist GNbAC1 for Efficacy in MS),” ovvero “Risultati della 24esima settimana da un trial di fase IIb su GNbAC1 in pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (CHANGE-MS; sperimentazione clinica per l’HERV-W Env antagonista GNbAC1 per efficacia nella SM)”.

Hartung ha spiegato che i retrovirus endogeni umani (HERVs) sono presenti in forma latente nel genoma umano e in pazienti con SM questo unico retrovirus – HERV-W (conosciuto formalmente come retrovirus endogeno associato alla SM) – sembra essere attivato da fattori ambientali e produce una proteina pericapsidica di superficie patogena.

Retrovirus

Studi sperimentali hanno suggerito che questa proteina pericapsidica patogena potrebbe contribuire allo sviluppo della SM agendo come potente antagonista del Toll-like receptor-4 (TLR4) causando l’attivazione di macrofagi proinfiammatori e inibendo la rimielinizzazione dei neuroni.

Lo studio CHANGE-MS, condotto in 12 paesi europei, ha assegnato in maniera randomizzata 270 pazienti con SM recidivante remittente a tre diverse dosi dell’anticorpo monoclonale (6, 12 o 18 mg/kg) o placebo tramite infusione endovenosa per 24 settimane. Alla 24ma settimana, i pazienti trattati con placebo sono stati nuovamente assegnati in modo casuale alla terapia attiva in una delle tre dosi per ulteriori 24 settimane.

All’analisi principale, l’anticorpo non ha mostrato alcun effetto su alcuna misura di infiammazione RM dalla 12ma a 24ma settimana a qualsiasi dose, o qualsiasi effetto sulle misure cliniche attraverso 24 settimane. Come accennato, però, un’analisi post hoc sui 121 pazienti attivi – definiti come quelli che avevano almeno una lesione Gd+ T1 sulla scansione RM cerebrale al basale – ha mostrato un effetto positivo alla dose più alta dell’anticorpo (18 mg/kg) alla 24ma settimana nel ridurre significativamente le lesioni Gd+ T1 (P = 0,008).

Effetti simili sono stati osservati in altre misure di neuroinfiammazione RM, comprese nuove e/o ingrandite  T2, e lesioni attive uniche combinate. La dose da 18 mg/kg è apparsa essere superiore in modo costante rispetto alle dosi più basse e al placebo negli endpoint RM, ha riferito Hartung.

La rimielinizzazione è stata misurata alla RM con analisi MTR eseguite nella materia bianca apparentemente normale e nella corteccia cerebrale dei pazienti. Recenti studi hanno osservato che c’è una riduzione del segnale MTR in questi settori nei pazienti con SM rispetto ai controlli e che il segnale MTR è direttamente correlato alla quantità di mielina strutturale contenuta in ciascuna area, ha osservato Hartung.

I risultati hanno mostrato che alla dose di 18 mg/kg di anticorpo, il segnale MTR è aumentato sia per la sostanza bianca apparentemente normale che per la corteccia cerebrale, dal basale alla 24a settimana, con trend statistici vs placebo (P = 0,06) in entrambi le zone. La dose da 18 mg/kg ha mostrato un aumento di circa 2 unità percentuali MTR vs placebo, che Hartung ha descritto come una risposta “robusta”.

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#MSParis2017 – Il dibattito sull’efficacia delle cellule T vs cellule B continua

Una sessione particolare del 2° giorno del settimo incontro ECTRIMS-ACTRIMS a Parigi, che ha richiamato 10.000 persone tra ricercatori, medici, rappresentanti del settore e pazienti interessati a conoscere i progressi nel trattamento e nella comprensione della sclerosi multipla, ha attirato così tanto interesse che tutti i posti sono stati occupati  nell’enorme sala conferenza e i tardivi sono rimasti ad ascoltare in piedi lungo le pareti.
Questa presentazione che si è tenuta durante la sessione Burning Debate, ovvero “Dibattiti accesi”, è intitolata “Rumble in the jungle: B cells vs. T cells,” ovvero “Rissa nella giungla: le cellule B vs. le cellule T” – un’allusione allo storico incontro di pugilato tra George Foreman e Muhammad Ali nel 1974.

A ECTRIMS, il duello ha messo a confronto due autorità mondiali in materia di SM, con opinioni distinte sull’importanza delle cellule T e delle cellule B nella malattia. Ma come quasi tutto in MS; la complessità di questa malattia ha reso impossibile una comprensione chiara.
Piuttosto, il feroce dibattito suggerito dal titolo si è rivelato soltanto uno specchietto per le allodole, con solo un leggero evidente disaccordo tra i due ricercatori sulla relativa importanza dei due tipi di cellule.

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Stephen Hauser insieme all’Università della California, in San Francisco, un neuroimmunologo che ha contribuito notevolmente alla comprensione dei meccanismi della malattia, ha sostenuto che le cellule B sono molto importanti nella SM. Tuttavia, egli ha anche presentato dei dati a favore delle cellule T.
David A. Hafler, un immunologo della Yale School of Medicine che ha fornito contributi altrettanto importanti alla comprensione di come si sviluppa la malattia, ha descritto lungamente l’importanza delle cellule B, ma ha anche sostenuto che le cellule T non possono essere ignorate.
Hauser, che ha trascorso decenni per lo sviluppo di una terapia che coinvolgesse le cellule B, tra cui Ocrevus (ocrelizumab), ha aperto la discussione semplicemente mostrando i dati provenienti dai due trials di fase 3 che hanno osservato l’efficacia del trattamento, ora approvato nei pazienti affetti da sclerosi multipla.

A differenza della maggior parte dei trattamenti MS sul mercato, Ocrevus mira alle cellule B e i trials hanno dimostrato che il farmaco ha prodotto risultati ineguagliabili a quelli osservati in altri studi, sia nell’abbassamento delle lesioni visibili attraverso risonanza magnetica (MRI) sia nel controllo dei segni della malattia, ha detto Hauser.
L’importanza delle cellule B nella SM è anche supportata dal fatto dimostrato che una volta che le cellule B tornano dopo il trattamento con un farmaco depletivo delle cellule B, l’attività della malattia rimane bassa, ha detto Hauser. Questo fatto suggerisce che il sistema immunitario viene in qualche modo resettato – e non sta più attaccando il corpo – per l’atto stesso di un trattamento che ha esaurito le cellule B.
Le cellule B stanno influenzando anche i processi delle cellule T, ha continuato Hauser, osservando che l’esaurimento delle cellule B di tipo CD20 riduce anche le cellule T ritenute coinvolte nella SM.

Tuttavia, è vero anche il contrario. Le terapie a cellule T, tra cui l’interferone e il glatiramer acetato, influenzano il comportamento delle cellule B anche se non sono state progettate per farlo. Ad esempio, tali farmaci alterano le modalità di maturazione, attivazione e modulazione dei processi immunitari.
Anche se i dati precedenti suggeriscono che anche le cellule T sono coinvolte nei processi di malattia, le cellule B superano le cellule T nelle lesioni tipiche della SM, ha detto Hauser, suggerendo che queste ultime sono probabilmente più importanti.
“Le cellule B e le cellule T sono alleati inseparabili – non possono esistere altrimenti – e nella SM, sono complici. Ma le cellule B sono i leader,” ha concluso Hauser.

I cosiddetti studi di associazione a livello di genoma suggeriscono che entrambi i geni delle cellule B e T sono coinvolti nel rischio SM. E studi sulle cellule T reattive alla mielina mostrano anomalie nei pazienti con SM.
Nelle persone sane le cellule T reattive alla mielina secernono principalmente l’interleuchina anti-infiammatoria 10. Tuttavia, nei pazienti SM queste cellule assumono un profilo più proinfiammatorio, secernendo anche altri fattori quali l’interleuchina 17 e l’interferone-gamma, ha affermato Hafler. Tali dati suggeriscono che le cellule T possono essere coinvolte nell’avvio di processi di malattia.
Va anche detto che
queste cellule T perdono alcune delle loro caratteristiche infiammatorie quando le cellule B sono esaurite, ha aggiunto Hafler, ribadendo nuovamente la visione che entrambe le cellule possono essere “cattive” nella SM.
Per sottolineare la sua posizione nel dibattito, Hafler ha trascorso gran parte del suo discorso affrontando le caratteristiche molecolari delle cellule T.
C’è, ha detto, un’elevata frequenza di cellule T autoreattive nel fluido spinale e queste cellule sembrano avere caratteristiche che non si vedono nelle persone sane.
Le caratteristiche specifiche alla malattia, tuttavia, non sono limitate alle cellule T. Le cellule B, infatti, mostrano anch’esse delle alterazioni quando quelle di persone sane sono messe a confronto con quelle dei pazienti SM, soprattutto nel loro stato di attivazione, ha detto Hafler.

Quindi, tornando al riferimento iniziale del famoso incontro di pugilato, la maggior parte dei lettori può concordare sul fatto che i due avversari stavano in realtà lottando per la stessa squadra; se non altro questo è piuttosto rassicurante per tutti coloro che sono colpiti dalla SM e che sono desiderosi di apprendere che la ricerca va avanti.

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Fonti

https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/10/30/msparis2017-study-to-examine-if-older-ms-patients-do-well-without-disease-modifying-therapies/

https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/11/02/multiple-sclerosis-study-regenerates-oligodendrocytes-myelin-using-stem-cells/

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/glia.23233/abstract

https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/10/30/msparis2017-trial-shows-gnbac1-promotes-rejuvenation-of-coating-that-protects-nerve-cells/

https://www.pharmastar.it/news/neuro/sm-speranze-di-rimielinizzazione-da-un-moab-diretto-a-un-retrovirus-umano-endogeno-25191

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