Cari lettori, per il 300esimo articolo del sito Flip Out 4 MS, ho preparato un lungo post dedicato alla Biotina, della quale si è tornato a parlare in questi giorni. Infatti, uno studio clinico globale di fase 3 che valuta la MD1003, nota anche come biotina ad alto dosaggio per la sclerosi multipla progressiva, potrebbe garantire l’approvazione di uno dei primi trattamenti che porterebbe i pazienti SMP ad un sostanziale miglioramento.
Lo studio clinico mira a dimostrare che la biotina ad alto dosaggio può invertire la disabilità nelle SM progressive non attive. Anche se questo è stato visto in un precedente trial di fase 3, il nuovo trial è molto più grande, garantendo un volume di dati molto maggiore e, altrettanto importante, può portare l’US Food and Drug Administration (FDA) ad avviare un riesame dell’efficacia del trattamento come primo passo verso l’eventuale approvazione.

Multiple Sclerosis News Today ha parlato con il dottor Frédéric Sedel (nella foto in basso), co-fondatore e amministratore delegato di MedDay Pharmaceuticals, che sta sviluppando il trattamento, e che ha guidato il team di ricerca a scoprire che la biotina in dosi elevate beneficia i pazienti con SM progressiva. dfd83ad7-e88d-4896-82c6-ec638e8a3900-fredericsedel

La storia di come la biotina sia finita in un trial per la SM di fase 3 è, per certi versi, una storia su Sedel. È la storia di un ricercatore francese che ha seguito il cammino stabilito davanti a lui e ai suoi colleghi dai risultati della ricerca. È anche una storia di circostanze fortunate, un aspetto raramente citato ma spesso influente nella ricerca medica.

Il trial, denominato SPI2 (NCT02936037), è nelle prime fasi di iscrizione – e recluta negli Stati Uniti, in Canada e in diversi paesi europei – ma Sedel esprime già una chiara speranza, e addirittura una aspettativa attesa, che i risultati saranno buoni. Il suo ottimismo è in parte basato su dati provenienti da studi clinici precedenti, i quali mostrano che la biotina ad alto dosaggio potrebbe invertire nella progressione della disabilità in alcuni pazienti.

E in parte è basata sul fatto che migliaia di pazienti affetti da SM sono già in trattamento con biotina in Francia – dove è stato concesso il diritto di accesso precoce al farmaco in un programma speciale, in anticipo rispetto alle potenziali autorizzazioni normative europee e statunitensi.

Il trial

Lo studio SPI2, reso possibile da finanziatori di investitori principalmente francesi, mira a reclutare 600 pazienti in 70 siti in tutto il mondo. Il reclutamento è in corso e MedDay spera di essere fatto entro la fine dell’anno.
I pazienti saranno randomizzati per ricevere 100 mg di biotina tre volte al giorno, o placebo.

index1Il trial sarà in doppio cieco e i dati non saranno disponibili finché i pazienti non saranno stati trattati per 15 mesi, pertanto i ricercatori si aspettano che lo studio si concluda entro la metà del 2019.

Sedel ha sottolineato che non ci sarà analisi intermedia. “Un punto interessante con la biotina è che non sembra funzionare a breve termine, ha detto. “Quando iniziamo il farmaco, cominciamo a vedere un effetto dopo almeno nove mesi di trattamento”.

I partecipanti che completeranno la prova saranno quindi iscritti in uno studio open-label di estensione della durata di 12 mesi, il che significa che tutti potranno ricevere biotina.

Finalmente uno studio per “i soliti esclusi”

A differenza della stragrande maggioranza degli studi clinici per la SM, la fase 3 di SPI2 sta iscrivendo solo pazienti con SM primariamente e secondariamente progressiva senza recidive.

La ragione di questo è che i ricercatori ritengono che la neurodegenerazionee non l’infiammazione – sia la causa dell’accumulo della disabilità nei pazienti con SM progressiva. Questi ultimi sono pertanto spesso esclusi dalle prove cliniche dei farmaci che mirano ad attenuare l’attività della malattia, utilizzando l’infiammazione, ovvero la forza trainante delle ricadute e di una “malattia attiva”.

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Al contrario, la formulazione farmaceutica della biotina ad alta dose, che è un tipo di vitamina B, non ha alcun impatto sull’infiammazione. “La biotina che usiamo non ha alcun effetto antinfiammatorio, quindi non esiste alcun impatto sulle ricadute”, ha dichiarato Sedel.

Includere anche i pazienti con ricadute potrebbe rendere difficile l’interpretazione dei dati, sottolinea Sedel, che era un neurologo praticante nell’ospedale principale di Parigi, prima di iniziare la sua attività per MedDay.

“Non vogliamo che i dati siano inquinati dalle recidive, che possono causare dei bias indesiderati nella valutazione. Perché se si hanno ricadute allora il paziente peggiorerà, non a causa del farmaco, ma a causa della loro infiammazione continua”, ha affermato il medico.

Per soddisfare questi criteri di una “popolazione SM puramente neurodegenerativa”, come è stata definita da Sedel, il trial sta reclutando pazienti moderatamente gravemente disabili, con un punteggio da 3,5 a 6,5 ​​sulla scala di stato di disabilità estesa (EDSS).

Naturalmente anche la disabilità è necessaria per dimostrare il punto principale della sperimentazione, ovvero che il farmaco può effettivamente invertire i processi della malattia neurodegenerativa e quindi la disabilità.

Lo studio avrà un focus ristretto all’interno del gruppo di pazienti definiti. Per facilitare la misurazione dei miglioramenti, la ricerca si concentrerà su pazienti con difficoltà a camminare. La verifica dei miglioramenti verrà fatta attraverso il test “timed 25-foot”, anche noto come T25-FW, che consiste in una semplice misurazione del tempo necessario per percorrere una distanza di 25 piedi”. Tale test, insieme alle modifiche dell’ESSS, costituirà la misurazione primaria dei risultati.

Ma la disabilità nella SM si presenta in molte forme. La biotina ad alto dosaggio aiuta i pazienti con altri tipi di disabilità? Sedel crede chiaramente di sì.

“Stiamo focalizzando la nostra attenzione sulla popolazione di pazienti con problemi a camminare, in modo da osservare una popolazione omogenea e stiamo osservando un miglioramento, ma ciò non significa che non esiste alcun effetto sulle altre funzioni. “Non pensiamo che la biotina sia solo un farmaco per il miglioramento nella deambulazione. Abbiamo altre scale di misurazione nel processo … [e precedenti prove scientifiche] hanno dimostrato che c’è stato un miglioramento non esclusivamente nella deambulazione”.

Uno scherzo del destino

Come ha fatto Sedel a scoprire il potenziale della biotina nella SM? La vitamina viene venduta come un supplemento, ma in dosi cento volte più basse di quelle utilizzate nella sclerosi multipla.

Per spiegare, Sedel ci ha accompagnato in un breve tour della sua precedente carriera.

“Ero un neurologo, e – strano a dirsi – ero anche l’inventore di questo farmaco. È così che va la vita; Può essere così tanto strana”, ha detto Sedel a proposito del suo tempo all’ospedale Pitié-Salpêtrière a Parigi, in Francia.

Lì studiò rare condizioni genetiche che causavano le malattie metaboliche ereditarie. Molte di queste condizioni coinvolgono gli enzimi necessari alla normale funzionalità del cervello. Anche se queste malattie sono causate da anomalie in una serie di enzimi diversi tra loro, esse possono essere trattate in modo simile, ha spiegato Sedel.

“La cosa bella è che i pazienti con tali errori congeniti del metabolismo possono essere trattati con diversi coenzimi”, ha affermato Sedel. I coenzimi sono fattori necessari per facilitare il lavoro degli enzimi. Uno dei coenzimi utilizzati era la biotina ad alto dosaggio.

All’epoca, Sedel aveva scoperto un gruppo di pazienti che avevano condiviso la caratteristica comune dei danni cerebrali causati dalla mielina difettosa. Sedel credeva che la loro anomalia cerebrale fosse causata da un difetto genetico comune. Poiché i pazienti erano migliorati con il trattamento a base di biotina, egli definì la malattia: leucodistrofia biotina-responsiva.

Ma lavorare per identificare la presunta causa genetica si rivelò piuttosto difficile: Sedel e il suo team scoprirono infatti che uno dei pazienti era stato erroneamente diagnosticato. Quest’uomo probabilmente aveva un tipo di SM progressiva che somigliava alla leucodistrofia. Egli, tuttavia, rispose molto bene alla biotina ad alto dosaggio.

Studi iniziali

Per quanto l’osservazione di un miglioramento in un paziente dopo un trattamento, possa essere intrigante, è solo una goccia nell’oceano. Pertanto Sedel lanciò una piccola prova pilota per vedere se altri pazienti con SM progressiva reagivano alla biotina in un modo simile.

Anche se piccoli, i risultati dello studio hanno parlato da sè. Tra i 23 pazienti iscritti, il 91,3% aveva subito una riduzione della disabilità.

Lo sviluppo della ricerca ha spinto Sedel, insieme al dottor Guillaume Brion, a iniziare MedDay nel 2011. Ma ci sono voluti altre due anni (2013), affinchè i due dottori potessero impegnarsi pienamente nello sviluppo di MD1003. “Il 2013 è stato l’anno in cui io e Guillaume abbiamo deciso di lasciare i nostri lavori privilegiati e lavorare a tempo pieno in azienda”.

L’assunzione di alcuni sponsors ha permesso a MedDay di lanciare due ulteriori studi clinici: gli studi MS-SPI (NCT02220933) e MS-NO (NCT02220244). Proprio come lo studio attualmente in corso, la prova MS-SPI ha incluso solo pazienti con SM progressiva senza recidive.

Lo studio MS-NO, al contrario, ha anche reclutato pazienti recidivanti (SMRR). Lo studio ha inteso esaminare se la biotina possa contribuire ad accelerare il recupero dopo una recidiva nei pazienti con neurite ottica. Ma a differenza dei chiari effetti riscontrati nelle persone con malattia progressiva, i ricercatori non hanno visto un evidente impatto del trattamento in questo gruppo.

I dati dello studio clinico francese MS-SPI – pubblicati nel Multiple Sclerosis Journal nel 2016 – hanno mostrato un’altra immagine. Nello studio pilota, i ricercatori hanno registrato ogni tipo di miglioramento. Questa volta, però, i criteri sono stati più severi: i pazienti, infatti, necessitavano un sostanziale miglioramento del loro punteggio EDSS o le loro prestazioni nel test di deambulazione “timed 25-foot”. Di quelli che hanno ricevuto MD1003, il 12,6% ha avuto tale miglioramento, mentre nel gruppo placebo, non c’è stato alcun miglioramento.

“Così ci siamo completamente convinti che c’era qualcosa di completamente nuovo, qualcosa che stava agendo sulla neurodegenerazione. Sapevamo che la biotina non aveva alcun effetto sulle cellule T e le cellule B. Non aveva nulla a che fare con l’infiammazione”, ha detto Sedel. “Quello che abbiamo osservato nei pazienti è stato un miglioramento progressivo, che era molto insolito, come sapete – i pazienti con MS progressivi, come con altre malattie neurodegenerative, non dovrebbero veramente migliorare”.

I risultati, inoltre, sembrano essere durevoli per tutto il processo di estensione attualmente in corso, che continuerà a monitorare i pazienti fino a quando la biotina non verrà approvata. “Non mettiamo fine allo studio clinico finché non arriviamo all’approvazione nel mercato, perché è molto importante ottenere dati a lungo termine”.

Ma mentre lo studio di estensione continua, alcuni pazienti stanno abbandonando la ricerca, rendendo difficile l’analisi dei dati nel tempo. Anche se Sedel non ha menzionato i motivi per i quali alcuni pazienti stanno abbandonando lo studio, il motivo può essere legato al fatto che i pazienti francesi possono ora accedere al farmaco al di fuori del trial clinico.

Le autorità francesi hanno concesso a MD1003 una licenza temporanea, denominata ATU, che consente l’accesso prima dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA), in merito all’autorizzazione all’immissione in commercio. Dal momento che MedDay è tenuto a tenere traccia di questi pazienti, il programma può fornire importanti dati a sostegno dell’efficacia del trattamento.

“I medici hanno trattato circa 5.000 pazienti, che è un numero enorme. Penso che sia molto raro avere un farmaco testato … [in uno studio investigativo con] risultati su circa 5.000 pazienti”, ha detto Sedel.

MedDay ha presentato i dati della fase di estensione in precedenti conferenze scientifiche e prevede un aggiornamento per la riunione di ECTRIMS a Parigi di ottobre. Lì, la società mostrerà anche osservazioni nei pazienti di accesso anticipato.

Le normative

In Europa, i dati della ricerca francese MS-SPI e il programma di accesso allo studio, sono stati accettati dalla EMA come criteri sufficienti per richiedere l’approvazione del regolamento.

“Questi dati sono abbastanza competenti per ottenere l’approvazione europea e questo è quello che stiamo discutendo oggi con l’EMA”, ha detto Sedel. Una decisione, ha riferito il medico, che sarà possibile entro la fine dell’anno.

La FDA aveva in passato chiesto uno studio in una popolazione statunitense, che ha richiesto il lancio immediato del trial clinico SPI2. Lo studio globale di fase 3, in gran parte intende confermare i risultati acquisiti in precedenza, ma includerà anche maggiori misure della sicurezza e dell’efficacia di MD1003. I ricercatori utilizzeranno scansioni di risonanza magnetica per misurare i cambiamenti cerebrali, seguire la deambulazione in remoto, misurarla empiricamente e, ancora una volta, valutare la qualità della vita dei partecipanti.

Confronti e paragoni con altri farmaci SM

MedDay non ha intenzione di confrontare gli effetti di MD1003 con altri farmaci SM, in quanto tale confronto non può essere fatto.

“In questa popolazione progressiva non attiva, non esiste un vero comparatore – non c’è altro farmaco, alla mia attuale conoscenza, oggi disponibile per curare i pazienti la cui malattia sta ancora progredendo nonostante il controllo della loro infiammazione. Ecco perché non possiamo usare un comparatore. Possiamo usare solo un placebo contro il nostro farmaco”, ha dichiarato Sedel, e ha preso Ocrevus (Ocrelizumab) – recentemente approvato per la SM primariamente progressiva – come esempio. “Non avrebbe senso confrontare la biotina con Ocrevus … perché Ocrevus sta agendo su una cosa e la biotina sta lavorando a qualcos’altro. Stai paragonando le mele alle banane.

Anche se le autorità devono ancora approvare MD1003, Sedel crede fermamente nel potenziale della biotina, e, di conseguenza, crede nel futuro della sua azienda. Ha avviato l’azienda con un solo partner. “Oggi siamo 75 e continueremo a crescere”, ha detto.

Se la prova SPI2 avrà successo, sarà sicuro di avere ragione.

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Fonti
https://multiplesclerosisnewstoday.com/2016/05/31/medday-attends-european-academy-of-neurology-2016-and-presents-extension-phase-results-of-the-ms-spi-trial/
http://www.msard-journal.com/article/S2211-0348(15)00006-1/abstract
https://multiplesclerosisnewstoday.com/2016/04/12/medday-raises-38-5m-finance-phase-3-trial-targeting-progressive-ms/
https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/05/09/medday-new-phase-3-trial-and-belief-in-biotin-potential-to-treat-progressive-ms-interview-with-frederic-sedel/
http://www.medday-pharma.com/

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