Cari lettori,
buon inizio settimana. Oggi parliamo di neuroinfiammazione, un processo essenziale nello sviluppo e nella progressione di diverse malattie neurodegenerative, tra cui la sclerosi multipla, l’Alzheimer e il Parkinson. La neuroinfiammazione è un processo infiammatorio “citochina-mediato” che può essere provocato da un danno tissutale sistemico, ma che è più spesso associato ad un danno diretto a carico del sistema nervoso centrale. Esso coinvolge interazioni neuroimmunitarie che determinano l’attivazione di cellule immunitarie, di cellule gliali e di neuroni che possono condurre successivamente ad uno stato di dolore disabilitante noto come dolore neuropatico.

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I ricercatori della University of North Carolina School of Medicine hanno scoperto che le proteine ​​note come NLRC4 e NLRP3 svolgono ruoli chiave nei meccanismi di regolazione che coinvolgono l’infiammazione del cervello. La loro ricerca è stata svolta su modelli murini di SM, ovvero Encefalite autoimmune sperimentale (EAE)*.

Lo studio, dal titolo “NLR members NLRC4 and NLRP3 mediate sterile inflammasome activation in microglia and astrocytes,” ovvero “NLR, NLRC4 e NLRP3 mediano l’attivazione dell’inflammasoma sterile in microglia e astrociti”, è stato pubblicato nel Journal of Experimental Medicine.

“Abbiamo bisogno di comprendere meglio l’infiammazione del cervello a livello molecolare per trattare le condizioni neurodegenerative”, ha detto Jenny Ting, autrice principale dello studio, in un comunicato stampa. “Il nostro studio mostra come due proteine ​​che controllano l’infiammazione sono cruciali per un particolare tipo di infiammazione cerebrale”.

Non è stato ancora completamente capito come inizia l’infiammazione, come è sostenuta e come contribuisce alle malattie neurodegenerative. Gli scienziati sanno, tuttavia, che le lesioni tissutali, piuttosto che le infezioni, innescano l’infiammazione.

Studi precedenti hanno dimostrato che quando una malattia è presente, il corpo non metabolizza una molecola grassa chiamata LPC, o lisofosfatidilcolina. Invece di essere convertiti in energia, il grasso si accumula.

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I ricercatori hanno scoperto che ciò avviene in tutti i pazienti con SM, ischemia, epilessia, malattia di Alzheimer, schizofrenia e lesioni del midollo spinale. Secondo tali studi, la molecola LPC, nota anche come lisolecitina, aiuta ad attivare i meccanismi pro-infiammatori coinvolti nella neuroinflammazione di queste malattie.

Il team della Carolina del Nord ha collegato le proteine ​​NLRP3 e NLRC4 all’infiammazione guidata da LPC. Tali proteine ​​sono parte del sistema immunitario. In condizioni normali, sono responsabili dell’attivazione dell’infiammazione per proteggere contro infezioni o danni ai tessuti. Nello studio, i ricercatori hanno appurato che le proteine ​​hanno mediato una risposta infiammatoria legata a LPC nelle cellule cerebrali dei topi con SM. Un’altra prova chiave è stato un aumento di NLRC4 nel tessuto cerebrale prelevato da un topo con modello murino di SM e da campioni di tessuto prelevati da esseri umani con SM.

Manipolare il DNA dei geni per interrompere la produzione delle proteine ​​- un processo noto come ablazione genetica – ha portato ad una minore neuroinfiammazione nei topi con SM. Ha anche portato ad un miglioramento dello strato di mielina che protegge le cellule del cervello. Il deterioramento della mielina è un segno distintivo delle malattie neurodegenerative.

“In sostanza, abbiamo visto una profonda riduzione della malattia infiammatoria in questi topi”, ha affermato Haitao Guo, altro autore dello studio. “E dove anche solo uno di quei geni era assente, non abbiamo registrato una riduzione dell’infiammazione così pronunciata”.

I risultati, dunque, offrono indizi per studiare meglio il processo infiammatorio nel cervello che è responsabile di tante malattie neurodegenerative. I ricercatori hanno riferito che ulteriori studi sono ora necessari per capire se le proteine ​​potrebbero essere utilizzate per sviluppare nuovi trattamenti per la sclerosi multipla e altre malattie che coinvolgono la neuroinfiammazione.

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*Vorrei anche aprire una piccola parentesi. Tanti mi hanno chiesto dei chiarimenti sul modello murino di SM e quindi colgo l’occasione anche per darvi qualche informazione in più sulla EAE.

Innanzitutto va detto che i modelli animali di SM più comunemente in uso sono:

  • Encefalomielite Autoimmune Sperimentale (EAE, acronimo inglese);
  • modelli virale-indotti, principalmente con infezione e conseguente demielinizzazione cronica con virus murino di encefalomielite di Theiler (TMEV, acronimo inglese);
  • modelli tossico-indotti di demielinizzazione, tra cui modello cuprizone e demielinizzazione focale indotta da lisofosfatidilcolina (lisolecitina)

L’Encefalomielite Autoimmune Sperimentale (EAE) è il modello animale di patologia più comunemente generato per replicare la sclerosi multipla umana, con oltre 8000 pubblicazioni di riferimento indicizzate su PubMed al 2011. Sviluppata per la prima volta nel 1933, nelle scimmie, la EAE è stata successivamente studiata su porcellini d’india, ratti, topi e conigli. I ricercatori lo considerano un buon modello di infiammazione nel cervello in generale e di encefalite post-vaccinale (Baxter, 2007) ed è più frequentemente utilizzato per modellare aspetti infiammatori della SM. Questo modello è stato messo a punto da Rivers et al. (1933), nel tentativo di chiarire l’eziologia di complicanze neurologiche che seguirono alla vaccinazione antirabbica. Il loro lavoro è stato ispirato da precedenti scoperte circa le paralisi mortali che si sono verificate dopo il trattamento antirabbico (Stuart et al., 1930). Inizialmente, la malattia infiammatoria demielinizzante è stata indotta nelle scimmie rhesus immunizzate con emulsioni di cervelli di coniglio sterili (Rivers et al., 1935). In seguito a questa immunizzazione, 6 delle 8 scimmie trattate hanno manifestato distruzione della mielina con infiltrati perivascolari a livello cerebrale e midollare. Successivamente, l’induzione dell’EAE è stata ottenuta mediante l’uso di coadiuvanti (Kabat et al., 1946). Dopo questi esperimenti, l’EAE è stata indotta in una varietà di specie di mammiferi, tra cui topi, ratti, cavie, conigli, capre, pecore e primati.

Revisioni di sperimentazione animale riportano che nel corso degli ultimi decenni migliaia di farmaci destinati al trattamento della SM sono stati testati con successo nei modelli animali EAE ( Vesterinen HM et al.) e che è possibile controllare in questi la malattia immuno-indotta in qualsiasi punto del suo decorso (Pryce et al., 2005). L’Encefalomielite Autoimmune Sperimentale (EAE) è dunque il modello di SM in grado di riprodurre i principali aspetti neuroimmunologici e istopatologici della malattia.
Tuttavia, questi successi negli studi su animali non sono stati in grado, nella maggioranza dei casi, di portare benefici ai pazienti. Senza dubbio, i modelli di EAE sono di vitale importanza per lo studio dei concetti generali e dei specifici processi di autoimmunità, ma raramente predicono il successo negli studi clinici.

Inoltre, il loro valore è ulteriormente messo in discussione dalla nostra rudimentale comprensione dei principali meccanismi patogenetici nei modelli di EAE, e dalla loro incapacità di portarci ad identificare gli effetti collaterali. Come per gli altri modelli murini di malattie, tra cui il modello NOD del diabete di tipo 1 (Roep et al., 2004), sembra molto più facile prevenire, invertire o migliorare l’EAE nei topi che la sclerosi multipla nell’uomo’ (Friese et al., 2006).

Nel 2012 Rice J. ha delineato questo scenario incerto sulle pagine della prestigiosa rivista scientifica Nature:

‘Nonostante alcuni importanti successi nello sviluppo farmacologico, la versione del topo della sclerosi multipla è stata preoccupantemente inaffidabile nello screening per i trattamenti umani. Se dobbiamo credere ai titoli, la sclerosi multipla (SM) è stata curata più volte. Decine di interventi, alcuni semplici come la curcuma ed altri sofisticati come la terapia genica, hanno mostrato risultati promettenti nei modelli animali di sclerosi multipla. Nel 2011, per esempio, due relazioni hanno descritto composti che potrebbero bloccare la progressione della malattia nei topi. Ma se queste storie sono state pubblicate per decenni, perché allora non vi è ancora alcuna cura per la SM umana?’ (Rice, 2012).

Perché dunque modelli animali ed esseri umani reagiscono in moltissimi casi in maniera differente a farmaci e malattie?

Esistono differenze fondamentali di ordine patologico tra la sclerosi multipla negli esseri umani e l’EAE animale  (Sriram & Steiner, 2005). Questo non deve sorprendere, dal momento che esseri umani ed animali non umani sono esempi di sistemi viventi adattativi complessi che hanno seguito traiettorie evolutive differenti e come tali possono reagire in maniera divergente a farmaci e malattie.

Animali non umani ed esseri umani manifestano, infatti, differenti risposte agli stessi stimoli, dovute a:

  1. differenze genetiche;
  2. differenze rispetto alle mutazioni dello stesso gene (laddove una specie abbia un ortologo presente in un’altra);
  3. differenze rispetto alle proteine e alla loro attività;
  4. differenze rispetto alla regolazione genica;
  5. differenze di espressione genica;
  6. differenti interazioni proteina-proteina;
  7. differenze nelle reti genetiche;
  8. differenze rispetto all’organizzazione dell’organismo (esseri umani e ratti possono essere sistemi intatti, ma possono essere differentemente intatti);
  9. differenze nell’esposizione ambientale;
  10. differenze fra le storie evolutive

“Nella EAE, tuttavia, l’antigene scatenante è conosciuto, mentre la specificità dell’antigene nella reazione immunitaria della SM non è stato identificato. Inoltre, molti modelli di EAE sono caratterizzati da un’infiammazione perivascolare che non provoca una demielinizzazione del SNC significativa, diversamente dalla SM, di cui questa demielinizzazione costituisce una delle caratteristiche principali. Infine, la EAE non è una malattia auto immunitaria esistente in natura.” (Noseworthy et al., 2000)

Pertanto, considerate le grosse differenze intraspecifiche sopra indicate non sorprende che non solo per la SM ma anche per molte altre aree di studio, come ad esempio l’Alzheimer, i risultati utili ottenuti siano stati, e verosimilmente continueranno ad essere, esigui e marginali se non, in alcuni casi, fallimentari.

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Fonti
http://news.unchealthcare.org/news/2017/april/researchers-find-molecular-trigger-for-brain-inflammation
http://jem.rupress.org/content/early/2017/04/11/jem.20150237

https://www.researchgate.net/figure/298916480_fig4_Figure-4-Schematic-representation-of-blood-brain-barrier-BBB-disruption-There-are
https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/05/02/ms-related-study-shows-two-proteins-play-key-roles-in-brain-inflammation/
La neuroinfiammazione è un processo infiammatorio “citochina-mediato”
https://boa.unimib.it/retrieve/handle/10281/39833/58971/phd_unimib_043984.pdf.pdf

http://www.nature.com/nature/journal/v484/n7393_supp/full/nature11102.html
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200009283431307
https://academic.oup.com/brain/article/129/8/1940/331545/The-value-of-animal-models-for-drug-development-in
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17917672

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