Cari lettori,
di solito non scrivo di studi clinici preliminari “minuscoli” sui farmaci per la SM, ma stavolta devo fare un’eccezione
per via del risultato inaspettato di un piccolo studio, che ha raggiunto il massimo interesse in America in questi giorni, e che merita certamente di essere menzionato.

I ricercatori dell’Università del Queensland in Brisbane, Australia, riferiscono che la metà dei pazienti con SM secondariamente o primariamente progressiva, che hanno partecipato al loro studio di un trattamento chiamato ATA188, ha avuto un’inversione di alcuni dei loro sintomi. Sfortunatamente sono stati studiati solo sei pazienti e questo è un numero troppo piccolo, anzi direi minuscolo. Va detto che tale studio di fase I è stato progettato solo per valutare la sicurezza del trattamento ed identificare gli eventuali effetti collaterali. Lo studio pertanto non aveva lo scopo di misurare l’efficacia del trattamento. Tuttavia, i ricercatori hanno riportato che i sintomi sono notevolmente migliorati per tre dei sei partecipanti, a partire da due-otto settimane dopo la prima infusione.

Il trattamento sperimentale chiamato ATA188 elimina le cellule B che puntano al virus Epstein-Barr (EBV). Le cellule B sono un tipo di globuli bianchi che il sistema immunitario utilizza per combattere gli “invasori”. I linfociti B, infatti, sono cellule del sistema immunitario che giocano un ruolo primario nell’immunità umorale dell’immunità acquisita (al contrario dei linfociti T che sono fondamentali nell’immunità cellulare). La principale funzione dei linfociti B è quella di produrre anticorpi contro uno specifico antigene svolgendo anche il ruolo di APC (cellula presentante l’antigene) ed eventualmente evolversi in linfociti B di memoria dopo l’attivazione dovuta all’interazione con un antigene. I linfociti B sono cellule che, in seguito a stimolazione, sono capaci di proliferare e trasformarsi in cellule effettrici, le plasmacellule (cellule plasmatiche), queste ultime capaci di produrre anticorpi.


Lo sviluppatore di ATA188, Atara Biotherapeutics, ha presentato i risultati preliminari del trial all’incontro annuale dell’Accademia americana di Neurologia, a Boston. L’evento, è iniziato il 22 aprile e si è concluso il 28. Il titolo della presentazione è:  “Symptomatic and objective clinical improvement in progressive multiple sclerosis patients treated with autologous Epstein-Barr virus-specific T cell therapy: Interim results of a phase I trial.”, ovvero “Miglioramento clinico obiettivo e sintomatico nei pazienti con sclerosi multipla progressiva trattati con terapia autologa a cellule T specifica per il virus Epstein-Barr: Risultati provvisori di uno studio di fase I.”
I ricercatori del Queensland Institute of Medical Research (QIMR Berghofer) e dell’Università del Queensland hanno collaborato con Atara durante il trial.
Quasi tutti i pazienti affetti da SM sono infetti anche da EBV. Di solito, un tipo specifico di cellule T aiuta a controllare l’infezione ed elimina le cellule B e le cellule plasmatiche che producono anticorpi che mirano a EBV.

Tuttavia, nella SM c’è una risposta delle cellule T al virus EBV notevolmente inferiore. Ciò secondo i ricercatori, significa che le cellule T non sono in grado di indirizzare le cellule B e le cellule plasmatiche in modo tale da uccidere il virus. Numerosi studi hanno dimostrato che l’attività immunitaria contro EBV è correlata con lo sviluppo delle lesioni e aumenta la disabilità dei pazienti affetti da SM.

I ricercatori ritengono che le cellule B e le cellule plasmatiche con EBV siano coinvolte nella distruzione della mielina, il rivestimento protettivo dei neuroni il cui deterioramento è coinvolto nella SM. Questa idea è in parte sostenuta dalla recente approvazione di Ocrevus (ocrelizumab), di cui si è parlato a lungo. Ocrevus ha come target le cellule B, ma non le cellule plasmatiche.

ATA188 utilizza le cellule T derivate da un paziente o donate come materiale di partenza. Con le cellule di un paziente o le cellule autologhe, i ricercatori raccolgono prima le cellule T da un campione di sangue. In seguito allenano le cellule in modo che possano riconoscere i marker di EBV prima di iniettarli nel paziente. Questo approccio consente di individuare ed eliminare le cellule B e le cellule plasmatiche del virus nel cervello e nel midollo spinale.

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I pazienti durante il trial hanno ricevuto quattro dosi crescenti di ATA188 sviluppate dalle loro cellule T. Dopo l’ultima dose, a sei settimane, i pazienti sono stati monitorati per 20 settimane.
I sintomi di tre dei sei pazienti sono migliorati notevolmente dopo il trattamento con ATA188. Essi hanno riportato meno stanchezza, migliore qualità della vita, maggiore capacità di svolgere attività quotidiane e miglioramento del movimento e del coordinamento delle mani. Due dei tre avevano SM secondariamente progressiva e uno SM primariamente progressiva.

Durante le 26 settimane totali di durata del trial, nessuno dei sei pazienti peggiorò, come risulta dalle misurazioni della scala di stato di disabilità estesa (EDSS). I ricercatori hanno affemato che i miglioramenti dei sintomi sono correlati con l’aumento della risposta delle cellule immunitarie verso EBV.

“Uno dei pazienti con SM secondariamente progressiva ha mostrato un miglioramento notevole”, ha commentato l’autore della ricerca, Michael Pender, MD, PhD, in un comunicato stampa. “Questo partecipante ha avuto un miglioramento significativo nella deambulazione, partendo da 100 metri con l’ausilio di un deambulatore all’inizio dello studio, e nei cinque anni precedenti, a tre quarti di miglio, ed ora è anche in grado di camminare brevi distanze con la sola assistenza su un fianco. Gli spasmi degli arti inferiori che avevano persistito per 20 anni si sono risolti in cinque mesi”.

Pender ha anche affermato che un altro partecipante, quest’ultimo con SM primariamente progressiva, ha mostrato una migliore visione del colore e una maggiore acuità visiva. Tutti e tre i partecipanti hanno mostrato meno fatica e maggiore capacità di svolgere attività quotidiane.

Il trattamento rimuove le cellule immunitarie “canaglia”

Il trattamento studiato sembra, in qualche modo, simile al modo in cui Lemtrada e Ocrevus tentano di trattare la SM, attaccando cellule specifiche nel sistema immunitario del nostro corpo. (Lemtrada attacca alcune cellule B e T, Orevus solo alcune cellule B). Si ritiene che le cellule B e T “canaglia” possano giocare un ruolo nell’attaccare la guaina mielinica che protegge i nervi nel cervello e nel midollo spinale.

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In questo studio i ricercatori hanno rimosso le cellule T dei partecipanti e poi le hanno stimolate in modo da aumentare la loro capacità di riconoscere e distruggere le cellule infettate dal virus Epstein-Barr. Alcuni medici, infatti, ritengono che possa esistere una connessione tra il virus Epstein-Barr e la sclerosi multipla. I ricercatori hanno poi iniettato i partecipanti con infusioni delle loro stesse cellule T modificate ogni due settimane per sei settimane. I pazienti sono stati quindi seguiti per le successive 26 settimane. Gli autori dello studio sperano che eliminando le cellule B infette da EBV possano essere in grado di ridurre la distruzione della mielina che si verifica nella SM.

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Crescente supporto scientifico alla connessione tra SM e virus EBV

Già dal 2010 si affermava che tra i fattori di rischio non ereditari potenzialmente coinvolti nell’insorgenza della sclerosi multipla, il virus di Epstein Barr (EBV) era quello su cui si avevano più informazioni. Tuttavia, è sempre stato difficile capire come un virus che infetta la quasi totalità della popolazione adulta possa essere associato con una malattia relativamente non comune come la SM. Ricordo che il virus di Epstein-Barr (EBV) o Human herpesvirus 4 (HHV-4) è un virus a DNA appartenente alla famiglia degli herpesvirus, responsabile della mononucleosi infettiva e coinvolto nella genesi di alcuni rari tumori epiteliali e di alcuni tipi di linfoma.

Chris Haqq, principale ufficiale scientifico di Atara, ha dichiarato in un comunicato stampa: “I dati clinici riportati dal Dr. [Michael] Pender, dal Dr. [Rajiv] Khanna e dai loro colleghi, sul primo studio prospettico della terapia a cellule T EBV-specifiche nella SM, suggeriscono che è possibile ottenere miglioramenti clinici obiettivi nei pazienti con sclerosi multipla avanzata avendo come target il virus EBV.”

“In questo studio le migliori risposte sono state osservate nelle due persone che hanno ricevuto le cellule T con la massima quantità di reattività al virus di Epstein-Barr“, ha detto Pender. “Naturalmente, devono essere fatte molto più ricerche con un maggior numero di partecipanti in modo da confermare e valutare ulteriormente questi risultati, ma già questi ultimi aumentano la sempre crescente prova del ruolo dell’infezione da virus di Epstein-Barr nella Sclerosi Multipla e stabiliscono la necessità attuale di ulteriori test clinici.”

“I miglioramenti clinici osservati nei pazienti con i più alti livelli di reattività di EBV supportano l’ipotesi che il targeting delle cellule B e delle cellule plasmatiche EBV possa essere una strategia terapeutica efficace nel trattamento della SM“, ha dichiarato Haqq. “Siamo ansiosi di sviluppare ulteriormente entrambe le versioni autologhe e allogeniche di ATA188 per valutare ulteriormente la potenziale utilità terapeutica del targeting di EBV nel trattamento della sclerosi multipla”.

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Fonti
http://www.prnewswire.com/news-releases/preliminary-study-suggests-possible-new-treatment-for-ms-300443603.html
https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/04/24/therapy-known-as-ata188-that-kills-b-cells-targeting-a-virus-shows-promise-against-ms/
http://investors.atarabio.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1022221
https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/04/28/small-study-shows-unexpected-reversal-of-some-ms-symptoms/
https://www.aan.com/conferences/2017-annual-meeting/

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