Cari lettori, buon inizio settimana.
Oggi torniamo a parlare di DMTs, ovvero di terapie modulanti la malattia. Fino alla metà degli anni Novanta per la sclerosi multipla non c’era alcun trattamento, si usava soltanto il cortisone (per altro ancora usato contro i sintomi) per ridurre l’infiammazione in fase acuta; poi nel 1993 si è iniziato ad usare l’Interferone beta (Rebif), un immunoregolatore che ha il vantaggio di allontanare nel tempo, e di ridurre, il rischio di attacchi che comportano sintomi estremamente variabili da persona a persona e che vanno a compromettere, in maniera cumulativa, il sistema nervoso centrale. All’interferone si è poi affiancato qualche anno dopo il Glatiramer acetato (Copaxone), un altro immunomodulatore. E a fine 2006 e nel 2011 sono arrivati altri due farmaci in grado di agire laddove i primi due non funzionano: il Natalizumab (Tysabri) e il Fingolimod (Gilenya). Nel 2014 a questi si è aggiunto il Dimetil fumarato (Tecfidera).
Recenti studi suggeriscono che l’uso precoce dei farmaci, in particolare di Tecfidera e Tysabri, migliorerebbe il decorso della malattia nei pazienti SM. Gli ultimi risultati sull’uso di Tecfidera (dimetil fumarato) e Tysabri (natalizumab) in un contesto clinico, suggeriscono infatti che il trattamento precoce può migliorare i risultati nei pazienti con sclerosi multipla. Questo ed altri recenti dati su Tecfidera e Tysabri per il trattamento della SM saranno presentati da Biogen al Meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) che si sta tenendo a Boston (22-28 aprile).

Con sede a Cambridge, nel Massachusetts, la Biogen è focalizzata nello sviluppo e nel marketing di terapie per le persone che vivono con gravi malattie neurologiche e neurodegenerative. La società ha già realizzato alcuni farmaci leader per curare i sintomi della SM, tra cui i già citati Tecfidera e Tysabri. “L’impegno di Biogen a migliorare i risultati per le persone che vivono con la SM dura da più di due decenni, durante i quali abbiamo cambiato radicalmente il trattamento della malattia. Stiamo ora applicando la nostra competenza in neurologia per scoprire e sviluppare nuove terapie per affrontare alcune delle patologie del cervello notoriamente più complesse e difficili”; ha dichiarato Alfred Sandrock, vice presidente esecutivo e chief medical officer di Biogen, in un comunicato stampa. Tecfidera è la terapia orale più prescritta a livello mondiale per le persone con forme recidivanti di SM. Diversi studi clinici hanno dimostrato la sua efficacia nel ridurre il tasso di recidiva della SM e così rallentare la progressione della malattia, anche se i meccanismi del farmaco sono ancora poco chiari. I ricercatori ritengono che i suoi effetti benefici siano mediati da attività antiossidanti e antiinfiammatorie.

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Una delle presentazioni di Biogen all’AAN 2017, intitolata “Tecfidera modulates short term metabolomic signatures in people with multiple sclerosis,” ovvero “Tecfidera modula le impronte (firme) metabolomiche a breve termine nelle persone con sclerosi multipla”, mostrerà i risultati che confermano che il trattamento con Tecfidera induce alterazioni nei metaboliti del sangue che sono coerenti con un’attività antiossidante. Questo risultato suggerisce che Tecfidera inibisce la progressione della SM attraverso la protezione dei tessuti neurologici da danno ossidativo.

Disponibile da più di 10 anni, Tysabri è un anticorpo che blocca selettivamente l’attività delle cellule infiammatorie nei pazienti con SM. Il suo meccanismo di azione pregiudica la migrazione delle cellule immunitarie nei siti di infiammazione. Anche se è un farmaco dall’efficacia comprovata nella battaglia contro la SM, il meccanismo specifico con cui Tysabri esercita i suoi effetti benefici non è stato completamente definito. Il programma osservazionale di Tysabri (TOP) (NCT00493298), uno studio ancora in atto, iniziato dieci anni fa, che sta fornendo dati a lungo termine sui pazienti SMRR (SM recidivante remittente) che si sottopongono a trattamenti in ambito clinico, intende valutare gli effetti a lungo termine e la sicurezza di Tysabri.
Sulla base dei risultati del TOP, che saranno presentati in dettaglio all’ANAN 2017, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che hanno iniziato il trattamento in una fase precoce della malattia hanno mostrato un miglioramento rispetto a quelli che hanno iniziato più tardi.

“Una disabilità precoce nella SM può riflettere un’infiammazione che può essere mitigata con il trattamento tempestivo con natalizumab [Tysabri], mentre la disabilità più recente può essere più resistente al recupero”, hanno scritto i ricercatori.

In parole semplici il Natalizumab agisce contro i linfociti “cattivi”, “aizzati” da un sistema immunitario fuori controllo, indirizzati a distruggere la guaina mielinica, deputata a proteggere gli assoni (le fibre nervose) lungo i quali viaggiano gli ordini che partono dal cervello e raggiungono il midollo spinale. Insomma, questo farmaco agisce a monte, prima che si crei un danno, e probabilmente proprio per questo è cos’ efficace. Il Natalizumab non distrugge i linfociti aggressivi, ma in pratica impedisce loro di entrare nel tessuto nervoso. Questo ha però una conseguenza sgradita: se il farmaco viene sospeso, i linfociti che si sono accumulati e altresì “incattiviti” si scatenano e si ha il cosiddetto “effetto rimbalzo” con il conseguente possibile ripresentarsi della malattia, in una forma particolarmente aggressiva. Tuttavia, un’analisi a lungo termine del farmaco ha dimostrato che nonostante gli effetti benefici del trattamento, circa il 16% dei pazienti ha smesso di prendere il farmaco.
Ma perché sospendere un farmaco tanto efficace? «Il Natalizumab non agisce soltanto contro i linfociti cattivi ma anche contro quelli “buoni” che ci difendono dalle infezioni. Oltre il 50% di noi ha nel proprio organismo un virus, il virus JC, che normalmente non causa guai, ma se gli anticorpi che ci difendono sono messi a tacere, il virus si risveglia e c’è il rischio che entri nel cervello causando un’infezione virale opportunistica del cervello, chiamata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML, Progressive multifocal leukoencephalopathy) dagli esiti anche fatali» così rispose Carlo Pozzilli, responsabile del Centro Sclerosi Multipla dell’Università La Sapienza di Roma, in un’intervista del 2013 sull’efficacia e i limiti di Tysabri.

Ad aiutarci a comprendere il reale rischio, le recenti scoperte sulle terapie SM di Biogen spiegano i loro meccanismi terapeutici, e sostengono l’efficacia e la sicurezza nella pratica clinica.

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Secondo un recente studio, tale decisione sembra essere basata in gran parte su fattori soggettivi come il sospetto dei pazienti o dei medici del rischio, piuttosto che su valutazioni oggettive di un rischio reale. Tysabri è un’immunoterapia approvata per la sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) attiva. Nonostante i suoi benefici, però, esiste il rischio che il paziente in trattamento possa sviluppare col tempo una grave infezione virale del sistema nervoso centrale chiamata “leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)”. Tuttavia, i dati attestano che soltanto 664, ovvero 0.4 dell’1% di 152.500, pazienti SMRR che assumono Tysabri nel giugno 2016, hanno sviluppato la PML.

Nonostante ciò, alcuni pazienti rifiutano di utilizzarlo o smettono di prenderlo, a causa del rischio. Lo studio, dal titolo “Is the risk of progressive multifocal leukoencephalopathy the real reason for natalizumab discontinuation in patients with multiple sclerosis?,” ovvero “Il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva è la vera ragione della sospensione del natalizumab nei pazienti con sclerosi multipla?”, è stato pubblicato lo scorso 13 Aprile nella rivista Plos One. I ricercatori hanno chiesto a 699 pazienti e 99 medici se le misure oggettive di rischio di PML, come la bassa percentuale di pazienti che sviluppano PML, figurano nelle loro decisioni di trattamento. Il team ha appreso che solo il 13% dei pazienti trattati con Tysabri ha interrotto la terapia. Inoltre è stato appurato che né la durata del trattamento né la quantità di virus nel sistema di una persona, sono state associate alla loro decisione di interrompere il trattamento. Ciò ha suggerito che i biomarcatori di PML non erano il motivo per cui alcuni pazienti hanno deciso di interrompere la terapia con Tysabri.

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I biomarcatori che alcuni scienziati incoraggiano i medici di utilizzare per valutare il rischio di un paziente di sviluppare la PML sono: la durata del trattamento con Tysabri, l’uso precoce di immunosoppressori e la precedente esposizione a un virus. Secondo i ricercatori dello studio, questi non sono sufficienti a prevedere con esattezza il rischio che un paziente possa sviluppare la PML. Essi credono che ulteriori marcatori immunologici o proiezioni genetiche porteranno a migliori previsioni del rischio che i pazienti in cura hanno di contrarre tale infezione.

I ricercatori hanno scritto: “L’introduzione di algoritmi di stratificazione a tre fasi non ha portato ad una riduzione dell’incidenza di PML nei pazienti trattati con NTZ [natalizumab]. Ciò suggerisce che fattori diversi dal rischio oggettivo di PML svolgono un ruolo importante nel processo decisionale altamente complesso che riguarda l’inizio e la continuazione della terapia.”

La percezione dei pazienti del rischio di sviluppare la PML con Tysabri e il giudizio del medico sembrano essere i fattori principali nella decisione di interrompere il trattamento, hanno detto i ricercatori. Tuttavia, il team ha riferito che i fattori obiettivi, che venivano totalmente trascurati nelle decisioni, comprendevano una bassa incidenza di PML nei pazienti con SM, una buona risposta del paziente al trattamento e i bassi tassi di effetti collaterali negativi. “I medici devono essere consapevoli del diverso grado di ponderazione dei fattori soggettivi e oggettivi nelle loro raccomandazioni in modo da ottenere il miglior rapporto rischio/beneficio per il singolo paziente.”

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Fonti

https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/04/21/study-says-many-ms-patients-decisions-to-stop-taking-tysabir-often-subjective/
https://multiplesclerosisnewstoday.com/tysabri-natalizumab-multiple-sclerosis/
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0174858
http://www.corriere.it/salute/speciali/2013/sclerosi-multipla/notizie/farmaci-disponibili-efficacia-rischi_facdb938-6bb9-11e2-bfdf-0d9d15b9395f.shtml

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