Mentre molti pazienti con sclerosi multipla hanno celebrato la recente approvazione di Ocrevus (ocrelizumab), altri sostenevano che il farmaco è in gran parte una versione rebrandata di Rituximab. Rituximab, venduto come Rituxan, per curare patologie quali il linfoma non-Hodgkin, la leucemia linfocitaria cronica e l’artrite reumatoide, viene usato fuori-etichetta anche per il trattamento di SM recidivanti.

Nei forum online e nei social media, le rivendicazioni hanno diffuso la voce che questo rebranding di un farmaco esistente sia stato solo un modo per far sì che Genentech sviluppasse Ocrevus per fare più soldi a scapito dei pazienti.

Queste rivendicazioni sono sorte in seguito al fatto che il brevetto statunitense di Rituxan presto scadrà. Ciò consentirebbe alle altre aziende di produrre cosiddette versioni “biosimilari” del farmaco, che potrebbero essere commercializzate a costi inferiori; ciò starebbe già accadendo al di fuori degli Stati Uniti.

Il dibattito è stato ulteriormente alimentato quando una ex dipendente di Genentech, la Dott.ssa Annette Langer-Gould, ha definito Ocrevus “un falso passo avanti”, in un’intervista pubblicata in un blog il 3 aprile su HealthNewsReview dal titolo Fake breakthrough, fake news”.

Langer-Gould ha affermato che la scelta di sviluppare Ocrevus, invece di lavorare in modo da ottenere un’approvazione per il già esistente Rituxan anche per la SM, ha ritardato l’approvazione di un trattamento SM efficace di ben un decennio.

Così, la domanda sorge spontanea: Rituxan e Ocrevus sono veramente la stessa terapia?

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Multiple Sclerosis News Today ha cercato di chiarire questo problema – confrontando una serie di affermazioni online con quelle date da un neurologo di Genentech, il Dr. Peter Chin e dal dottor Robert Lisak, neurologo ed ex presidente del Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC).

Posizione di Genentech sull’affermazione di Langer-Gould

In una dichiarazione di Genentech fornita a MS News Today, l’azienda ha riconosciuto che Langer-Gould era un’impiegata che aveva delle conoscenze in merito allo sviluppo di Ocrevus durante la sua attività – circa 10 anni fa. “Dr. Annette Langer-Gould ha lavorato a Genentech dal settembre 2006 a settembre 2007. Non ha partecipato alle decisioni strategiche e cliniche in merito allo sviluppo di Ocrevus dopo che ha lasciato l’azienda “, ha dichiarato in una nota.

All’epoca, Ocrevus non era ancora entrato nel primo studio di Fase 2 (NCT00676715) nei pazienti con SM. Langer-Gould è ora una scienziata di ricerca per Kaiser Permanente in California e una specialista in Sclerosi Multipla presso il Los Angeles Medical Center. Lavora in una clinica che tratta pazienti SM con Rituxan. Tuttavia, Rituxan non è approvato per la SM; ciò nonostante è stato usato fuori-etichetta all’interno degli Stati Uniti ed, in particolare, al di fuori del paese, dove altre norme in materia di assicurazione sanitaria possono consentirne la pratica.

“Noi incoraggiamo gli operatori sanitari a prendere le proprie decisioni su ciò che è giusto per il loro paziente”, ha scritto Genentech nella dichiarazione.

Il lato molecolare delle cose

Sia Ocrevus che Rituxan sono farmaci che mirano le cellule B le quali presentano molecole CD20 sulla loro superficie, come hanno sottolineato i critici. Secondo una dichiarazione rilasciata dall’International Multiple Sclerosis Management Practice (IMSMP), i due farmaci “dovrebbero avere quasi identiche attività anti-B.

All’IMSMP/TISCH MS Research Center of New York, i medici hanno prescritto Rituxan ai pazienti SM negli ultimi 16 anni. Il centro aveva persuaso Medicare di New York a coprire il farmaco off-label, utilizzando i dati della sua efficacia come prova. Tuttavia, poiché non è un trattamento approvato per la SM, la maggior parte dei piani di assicurazione sanitaria non coprono Rituxan.

Chin, direttore medico principale del Global Neuroscience Development di Genentech, ha affermato che le due terapie hanno differenze distinte.

“Anche se Ocrevus e Rituxan mirano entrambi le cellule B CD20 positive, sono molecole diverse nella loro struttura e nella loro interazione con il sistema immunitario”, ha detto Chin, aggiungendo che i due farmaci si legano a sovrapposti ma differenti epitopi sulla molecola CD20. Un epitopo è la parte di una proteina che un anticorpo riconosce e a cui si lega.

F1.largeI farmaci, inoltre, si differenziano in quanto efficacemente, direttamente e indirettamente, uccidono le cellule B. Ocrevus ha una capacità più elevata di tossicità cellulare diretta, anticorpo-dipendente, rispetto a Rituxan. E, ha aggiunto Chin, ha una capacità minore  di uccisione cellulare indiretta, complementata.

Il sistema del complemento (elemento essenziale del sistema immunitario nei meccanismi di difesa umorale contro gli agenti infettivi) fa parte della difesa immunitaria e sia Rituxan che Ocrevus lo attivano come parte di un meccanismo di uccisione di cellule per ciascun farmaco. Ma Ocrevus, avendo un’azione più diretta o controllata, può avere meno effetti indiretti e dannosi sul sistema immunitario.
Chin ha anche sottolineato che mentre Rituxan è un anticorpo chimerico, composto sia da parti murine (cellule di topo) che da parti umane, Ocrevus è una molecola completamente umanizzata. “Questa importante distinzione riduce la possibilità che il sistema immunitario del paziente SM possa formare anticorpi contro il medicinale (noti come anticorpi anti-farmaco), e pertanto può ridurre la probabilità che questi anticorpi anti-farmaco diminuiscano l’efficacia del farmaco nel tempo”.

Tutti i farmaci biologici potrebbero essere riconosciuti dal sistema immunitario come qualcosa di estraneo che deve essere eliminato. I cosiddetti anticorpi anti-farmaco neutralizzanti possono rendere totalmente inefficace un trattamento.

Secondo l’affermazione di Genentech, gli studi iniziali sul farmaco Rituxan nella SM hanno dimostrato che molti pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-Rituxan – 28,6% e 24,6% nei due trials su pazienti recidivanti e 7% in uno studio sui pazienti con SM primariamente progressiva.

Negli studi su Ocrevus, lo 0,4% dei pazienti recidivanti aveva sviluppato anticorpi contro Ocrevus. Di questi, solo uno aveva anticorpi neutralizzanti. Tra i partecipanti con SMPP trattati con Ocrevus, solo l’1,9% aveva sviluppato anticorpi anti-farmaco. Anche in questo caso, una sola persona ha mostrato anticorpi di tipo neutralizzante.

Ma mentre questi confronti possono fornire un’idea di come differiscono i due farmaci, Lisak ha sottolineato che uno studio che confronta direttamente i due farmaci è necessario per dimostrare se essi differiscono anche per efficacia ed effetti collaterali.

“Si può pensare o addirittura credere che non esistano differenze tra rituximab e ocrelizumab per la SMRR, ma non si può dimostrare l’assenza di differenze senza uno studio testa-a-testa”, ha concluso Chin in una email a MS News Today.

Uno studio di questo tipo è attualmente in corso. Un team di ricercatori dell’Università del Colorado ha avviato uno studio clinico (NCT02980042) che esplorerà la sicurezza del passare da Rituxan a Ocrevus e metterà a confronto le due terapie per efficacia e tollerabilità. L’autore principale, il dottor Timothy Vollmer, è tra coloro che “in questo momento” – ritiene che i due farmaci siano molto simili. “Se uno è più sicuro o efficace … rispetto all’altro sarà elemento di discussione”, ha detto Vollmer in un’intervista. “Ma non ci sono dati reali”.

Strategia o scienza?

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Genentech è stato accusato di sviluppare Ocrevus sulla base di considerazioni commerciali. Ovvero, in parole meno lusinghiere, di ingannare i pazienti sviluppando una nuova medicina col fine unico di portare più soldi, invece di ampliare l’indicazione di un farmaco già approvato. Secondo Genentech, Rituxan era essenziale per la società in quanto aveva dimostrato che le cellule B svolgono un ruolo importante nella SM. Ma per lo sviluppo di questo concetto è stato scelto Ocrevus, ocrelizumab, invece di Rituxan, in quanto Ocrevus è risultato più adatto al trattamento di una malattia cronica come la sclerosi multipla. Genentech ha sottolineato che lo sviluppo di farmaci è un processo basato sulla scienza.

“A quel tempo, Genentech aveva una serie di molecole mirate anti-CD20 con diverse caratteristiche”, ha scritto l’azienda in una dichiarazione per la stampa. “Abbiamo scelto di proseguire con Ocrelizumab, un anticorpo umanizzato anti-CD20, nello sviluppo del farmaco in quanto abbiamo creduto che questo avesse il miglior potenziale di efficacia e sicurezza per le persone che vivono con la SM, una malattia in cui è garantito un trattamento a lungo termine. “Come azienda, il nostro approccio è basato sui dati scientifici, sia per lo sviluppo di farmaci sia per portare nuovi farmaci ai pazienti. Sostieniamo che tutte le informazioni che abbiamo fornito ai media su Ocrevus sono accurate e trasparenti”.

Parte del dibattito Rituxan vs Ocrevus ha interessato i pazienti con SM primariamente progressiva (SMPP). Le prime ricerche hanno dimostrato che Rituxan non era efficace in questo gruppo di pazienti, ad eccezione di un sottoinsieme di pazienti SMPP.

Alcuni sostengono che questo sottoinsieme costituisse una grande parte del trial ORATORIO (NCT01194570), che avrebbe consentito all’azienda di ottenere l’approvazione di Ocrevus anche per la SM progressiva, nonostante molti pazienti SMPP potrebbero non beneficiare del trattamento. Ma questa, secondo Lisak, è un’affermazione che non può essere dimostrata.

Una dose troppo elevata?

Nell’articolo di HealthNewsReview, Langer-Gould ha sollevato un’altra domanda sui dati di prova di Ocrevus. Ha affermato che Ocrevus è stato somministrato ai pazienti in dose troppo elevata, la quale non era stata adeguatamente testata.

Chin ha affermato che la decisione di sviluppare Ocrevus sia per la SM recidivante che per la primariamente progressiva a una dose di 600 mg è stata il risultato di “un’evoluzione della comprensione scientifica in seguito a rigorosi studi clinici controllati che sono durati un decennio”.

Durante il primo studio di Ocrevus per l’artrite reumatoide (NCT00077870), Genentech ha provato cinque dosi differenti, da 20 a 2.000 mg. Sulla base dei risultati di questo studio, la società ha iniziato a valutare due dosi di Ocrevus nel trial di fase 2 (NCT00676715) per la SM recidivante – 600 mg e 2000 mg.

Chin ha anche sottolineato che la scelta della dose di Ocrevus ha coinvolto agenzie di regolamentazione, e non soltanto gli scienziati di Genentech.

“La selezione dei dosaggi per gli studi di fase 3 sulla SM è stata fatta in consultazione sia con l’FDA che con l’Agenzia europea dei medicinali, ha aggiunto, e ha dichiarato che questa dose è efficace e sicura, come è stato dimostrato in tre studi clinici di fase 3.

Nessun altro medico o ricercatore SM ha sollevato preoccupazioni circa la dose, finora. Su tale punto, Lisak ha sottolineato che per le malattie non cancerose trattate con Rituxan, i ricercatori non sanno davvero quanto bassi devono essere i conteggi delle cellule B per garantire un bene terapeutico al paziente.

Egli ha citato i risultati di uno studio di un altro anticorpo che mira CD20, ofatumumab, il quale ha dimostrato che, anche se le dosi più basse non eliminano completamente le cellule B nel flusso ematico periferico, sembravano fornire un beneficio ai pazienti con SM recidivante, tanto quanto le dosi più elevate. Tuttavia, Lisak ha dichiarato: “Non sappiamo se una dose più alta di uno di questi anticorpi monoclonali potrebbe avere importanza rispetto alle cellule B meningee”.

Le cellule B meningee possono essere trovate nelle membrane che rivestono il cervello.

Ocrevus è sicuro?

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Mentre i resoconti scientifici delle sperimentazioni cliniche di Ocrevus hanno affermato che il farmaco era generalmente sicuro, con reazioni di infusione da lievi a moderate e con infezioni delle vie respiratorie superiori come unici effetti collaterali molto comuni, c’è un aspetto di sicurezza di Ocrevus che ha catturato immediatamente l’attenzione del pubblico.

Nelle tre fasi della fase 3, alcuni pazienti trattati con Ocrevus hanno sviluppato un cancro rispetto a quelli dei rispettivi gruppi di controllo. Secondo Chin, questo significa che “un rischio aumentato non può essere escluso”.

Questo problema è stato usato come un argomentazione da parte di alcuni che raccomandano ai pazienti SM di continuare con il farmaco più vecchio, il Rituxan, off-label, piuttosto che interromperlo per Ocrevus. Dato che il Rituxan è stato utilizzato da molto tempo, vi sono moltissimi dati sui suoi potenziali effetti collaterali.

Chin ha sottolineato che, sebbene più pazienti nei gruppi Ocrevus abbiano sviluppato tumori, i numeri non sono più elevati di quelli chesono stati registrati negli studi che valutano i pazienti SM in generale. E, ha aggiunto, che Genentech non valuta queste scoperte con leggerezza.

“La sicurezza dei pazienti è molto importante per noi a Genentech e siamo impegnati a condurre ulteriori studi di sicurezza a lungo termine dopo l’approvazione di Ocrevus”, ha dichiarato Chin. Gli studi di estensione a lungo termine dei trials iniziali di fase 3 che hanno funzionato per tre anni, tra gli altri studi, sono ora in corso.

Tuttavia, nonostante le dichiarazioni di Chin, l’IMSMP, in una nota dello scorso 31 marzo, ha definito il numero di pazienti colpiti dal cancro nei gruppi di sperimentazione trattati con Ocrevus “allarmante” – in forte contrasto con quanto detto da Genentech.

“Sebbene sia, in effetti, un grande progresso che sia stato approvato il primo farmaco per la SMPP, i pazienti devono essere pienamente informati dei suoi potenziali rischi”, ha scritto IMSMP in una nota. “Per i pazienti che possono ottenere Rituximab, sarebbe più sicuro continuare con questa terapia, fino che non siamo in grado di informare i pazienti di tutti i rischi associati ad Ocrelizumab.

Chin ha dichiarato che, fino ad oggi, non sono stati rilevati incrementi dei tassi di cancro con un trattamento più lungo di Ocrevus negli studi di estensione di follow-up.

Tuttavia, il dibattito sulle potenziali somiglianze tra Rituxan e Ocrevus è molto probabile che continui. La ricerca futura sui due farmaci, come pure nella scienza sulla deplezione delle cellule B nella SM in generale, probabilmente riusciranno a fornire risposte a molte delle preoccupazioni sollevate dai pazienti. Per il momento, rimangono tanti dubbi.

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Fonti

https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/04/19/ocrevus-and-rituxan-and-differences-neurologists-respond-to-ms-patients-concerns/
http://www.healthnewsreview.org/2017/04/fake-breakthrough-fake-news-one-physician-researchers-takeaway-news-coverage-ms-drug-ocrevus/
http://www.imsmp.org/content/ocrelizumab-fda-approved-treatment-ms
http://tischms.org/
https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/04/04/ocrevus-has-promise-but-needs-long-term-efficacy-proof-says-neurologist-robert-lisak-with-cmsc-in-interview/

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