Lo scorso 11 Novembre è stato pubblicato sul sito della prestigiosa rivista scientifica Nature Reviews Neurology un articolo molto interessante dal titolo “The central vein sign and its clinical evaluation for the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus statement from the North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative” (Il segno venoso centrale e la sua valutazione clinica per la diagnosi di sclerosi multipla: linee guida del North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative). In questo mio post vi tradurrò quasi interamente l’articolo scientifico, cercando di semplificare alcuni punti estremamente tecnici.

Secondo alcuni ricercatori americani e canadesi, nel corso degli ultimi anni la risonanza magnetica (RM) è diventata uno strumento indispensabile per la diagnosi di sclerosi multipla (SM). Attualmente, infatti, la diagnosi di sclerosi multipla dipende fortemente dall’uso della RM, che può dimostrare come la malattia si evolve nello spazio e nel tempo. Gli attuali criteri di McDonald (2010) hanno permesso di diagnosticare la malattia tempestivamente e notevoli benefici possono essere ottenuti attraverso le numerose terapie DMT disponibili per il malato SM. Tuttavia, tali criteri di diagnosi presentano  ancora una imperfetta sensibilità e specificità. La limitata precisione dei criteri porta a diagnosi inesatte e nei casi più difficili a diagnosi errate, che sono i problemi prevalenti nella SM. Pertanto, sono ancora necessari criteri MRI più accurati e patologicamente specifici in modo da escludere altre patologie che possono “mimare” la sclerosi multipla.
Il segno venoso centrale (CVS), rilevabile attraverso la risonanza all’interno delle lesioni della materia bianca, è stato recentemente proposto come un nuovo biomarcatore di demielinizzazione infiammatoria e quindi può migliorare la precisione e la velocità della diagnosi di SM. Le evidenze indicano che la presenza del CVS nelle singole lesioni può differenziare accuratamente la SM da altre malattie che imitano questa condizione. Tuttavia, il valore predittivo dei CVS per lo sviluppo della sclerosi multipla clinica nei pazienti con sospetta malattia demielinizzante è ancora sconosciuto. Inoltre, la mancanza di una standardizzazione per la definizione e l’imaging del CVS attualmente limita la sua attuazione e validazione clinica. 

Gran parte degli autori di questa Dichiarazione di Consenso sono membri della North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative (NAIMS), un’organizzazione che riunisce i principali laboratori nordamericani che lavorano alla risonanza magnetica nella sclerosi multipla. La cooperativa è gestita da un comitato direttivo i cui membri sono i seguenti:
Rohit Bakshi, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA
Peter Calabresi, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA
Ciprian Crainiceanu, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA
R. Todd Constable, Yale University, New Haven, Connecticut, USA
Roland Henry, University of California, San Francisco, California, USA
Jiwon Oh (Co-Chair), University of Toronto, Ontario, Canada and Johns Hopkins, University, Baltimore, Maryland, USA
Daniel Ontaneda, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA
Daniel Pelletier, University of Southern California, Los Angeles, California, USA
William D. Rooney (Co-Chair), Oregon Health and Science University, Portland, Oregon, USA
Daniel S. Reich (Co-Chair), National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, USA
Russell T. Shinohara, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA
Nancy Sicotte (Co-Chair), Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California, USA
Jack Simon, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon, USA

Secondo gli autori dello studio, sulla base di un’approfondita recensione della letteratura esistente sul CVS e del parere dei membri del North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative (NAIMS), questo articolo fornisce le istruzioni e le raccomandazioni per aiutare i radiologi ed i neurologi a comprendere meglio, raffinare, standardizzare e valutare il segno venoso centrale nella diagnosi di sclerosi mutipla. I vasi centrali (prevalentemente vene e venule) presenti nelle placche sono stati riportati in studi patologici già a partire dai primi anni del 1820. Si è pensato che lo spazio perivascolare che circonda queste vene sia un luogo privilegiato delle cellule immunitarie per interagire con le cellule presentanti l’antigene, che possono poi innescare una reazione infiammatoria a cascata che porta alla formazione di lesioni intorno alle vene. Con lo sviluppo della venografia di risonanza basata sulla suscettibilità magnetica nel tardo 1990, è diventato possibile osservare queste vene centrali nelle placche SM in vivo, come riportato da Tan, I. L. et alMR venography of multiple sclerosisAJNR Am. J. Neuroradiol. 2110391042 (2000). Questa prima dimostrazione in vivo della distribuzione perivenosa delle placche nella SM è stata ulteriormente confermata nel 2008 attraverso l’uso di Imaging MRI ultra-alto campo. Gli studi di imaging di follow-up hanno confermato questo risultato nella sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS), secondariamente progressiva (SMSP) e primariamente progressiva (SMPP). Questa distribuzione perivenosa nei diversi sottotipi di SM è illustrato nella figura in basso (Nature Reviews Copyright – All rights reserved).
nrneurol-2016-166-f1

In uno studio di imaging, Kilsdonk et al. (2014) ha esaminato 1.004 lesioni cerebrali in 33 pazienti con sclerosi multipla (19 con RRMS, 9con SMPP e 5 con SPMS), e ha scoperto che il 78% delle lesioni erano posizionate intorno ad una vena centrale. La proporzione delle lesioni totali con una vena centrale non è stata correlata al fenotipo clinico – una constatazione che è stata sostenuta anche da un altro studio. Tuttavia, quando le lesioni sono state classificate in base alla loro posizione, gli autori hanno riferito che le vene centrali erano più prevalenti nelle lesioni periventricolari (94%).

Questo risultato è stato coerente in ulteriori studi e potrebbe essere spiegato da una maggiore densità delle vene parenchimali nelle regioni periventricolari. La percentuale di lesioni CVS-positive è diminuita con la vicinanza alla neocorteccia (lesioni della materia bianca profonda: 84%; lesioni juxtacorticali: 66%; lesioni della materia grigia e bianca mista: 52% e lesioni intracorticali: 25%). Tuttavia, uno studio post-mortem ha dimostrato che i siti e le caratteristiche delle lesioni corticali sono fortemente influenzate dalla topografia venosa e, di conseguenza, l’associazione tra lesioni corticali e le vene centrali dovrebbe essere ulteriormente analizzata con tecniche di imaging dedicate.

Sebbene la maggior parte studi ha ripreso solo il cervello sopratentoriale, le vene centrali sono state riscontrate anche in lesioni localizzate nel talamo, nel cervelletto e nel ponte (di Varolio) dei pazienti con SM. Nessun report in vivo è disponibile al momento su vene centrali in lesioni SM situate nel il midollo spinale. Un altro dato interessante dello studio di Kilsdonk et al. è che vi è una percentuale significativamente inferiore di lesioni perivascolari della materia bianca profonda (73%) nei pazienti con SM di età ≥40 anni rispetto ai pazienti più giovani (92%). Una possibile spiegazione di questa discrepanza è la presenza di lesioni vascolari legate all’età senza venature centrali. Questo risultato, che rimane da confermare, sostiene il contributo di comorbidità a carico delle lesioni cerebrali nei pazienti con SM. Ad oggi, non esistono studi di imaging condotti sulla distribuzione venocentrica delle lesioni cerebrali nella SM pediatrica.

Negli ultimi anni, diversi gruppi di ricerca hanno utilizzato la risonanza magnetica per valutare la presenza di vene centrali all’interno delle lesioni della sostanza bianca associate a diverse malattie neurologiche, tra cui il disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), le malattie autoimmuni sistemiche (SAD), la malattia dei piccoli vasi cerebrali (CSVD) – o insufficienza venosa cronica, la sindrome di Susac, e l’emicrania.
La maggior parte degli studi sull’uso del CVS per la diagnosi di SM ha incluso piccole coorti di pazienti in cui la diagnosi (di SM o di una patologia che imitava la SM) era già nota. I risultati di questi studi sono a favore di un ruolo benefico per la CVS nell’identificare specificamente le lesioni della SM. Tuttavia, sono ancora necessari studi su larga scala per confermare questi primi risultati.
Per stabilire formalmente il valore clinico del segno venoso centrale per la diagnosi differenziale di insorgenza della malattia, è necessario un ampio studio prospettico, multicentrico. In ogni disegno di studio, si dovrebbero tenere in considerazione alcuni fattori importanti quali la durata della malattia, la gravità della malattia e il carico lesionale, in quanto potrebbero influenzare la presenza della vena centrale. 
Nello studio longitudinale di Mistry, N. et al. (2013), 29 individui non diagnosticati sono stati reclutati e sottoposti ad una scansione T2-pesata*. Sulla base del solo CVS,  è stata predetta una diagnosi provvisoria di SM utilizzando la regola del 40%. Dei 22 pazienti che avevano ricevuto una diagnosi clinica entro un periodo mediano di follow-up di 26 mesi, 13 pazienti diagnosticati con SM mostravano vene centrali in più del 40% delle lesioni cerebrali al basale. Tutti e nove i pazienti la cui condizione non era stata diagnosticata come SM, aveva vene centrali in meno del 40% delle lesioni. Secondo questi dati, il CVS aveva 100% valore predittivo positivo e negativo per la diagnosi di SM, anche se le conclusioni sono state limitate dal piccolo numero di partecipanti.
Per convalidare ulteriormente questi primi risultati, lo stesso gruppo di ricercatori sta attualmente conducendo un trial clinico longitudinale (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02485223?term) con l’obiettivo di reclutare 60 pazienti sospetti – ma non certi – di avere la SM. I pazienti reclutati saranno sottoposti a una singola scansione magnetica MRI del cervello a 3 T, che sarà valutata dagli investigatori in cieco, per fare una diagnosi di SM o non-SM sulla base del solo criterio di CVS. Non saranno eseguite altre prove di ricerca, ed i pazienti saranno seguiti nel tempo finché non viene effettuata una diagnosi definitiva. Anche se questo studio prospettico dovrebbe fornire una forte evidenza per sostenere o smentire il valore predittivo della CVS nella diagnosi di SM, rimane un trial basato su un processo singolo ed è, quindi, limitato in termini di dimensioni di coorte e validità esterna. La validazione clinica trarrebbe maggiore beneficio da uno studio multicentrico con un design simile, ma con un maggior numero di partecipanti, così come da un maggior numero di protocolli MRI standardizzati e standardizzata metodologia per l’identificazione del CVS.

Conclusioni

Il valore clinico del CVS deve essere valutato nel contesto della diagnosi differenziale di sospette SM, del valore predittivo diagnostico in pazienti con possibili SM o SM ad uno stadio iniziale, e della potenziale maggiore accuratezza dei criteri di McDonald del 2010.

Attualmente sono disponibili le prove scientifiche da un piccolo studio prospettico, il quale sostiene l’alto valore predittivo del CVS nella diagnosi di SM in pazienti con sindrome clinicamente isolata (CIS) e tipici parametri neurologici atipici.

Le raccomandazioni di NAIMS sottolineano la necessità di ulteriori indagini. Essi hanno proposto una definizione radiologica standard della vena centrale nelle lesioni e ne hanno mostrato alcune immagini, ma consigliano vivamente di effettuare ulteriori indagini per definire dei criteri CVS ottimali. Essi promuovono anche la standardizzazione dei protocolli di Imaging RM e dei criteri di selezione di lesione per valutare le vene centrali.

Infine, consigliano la ricerca del valore clinico dei CVS attraverso grandi studi multicentrici condotti su pazienti con diagnosi stabilite di SM e dei suoi mimi, così come in pazienti non diagnosticati e sospettati di avere la SM.

Nel loro insieme, le raccomandazioni esposte in questo articolo forniscono una tabella di marcia per contribuire a creare un ruolo di grande impatto per il CVS nel migliorare la diagnosi di SM. Nel complesso, la Cooperativa NAIMS è ottimista sul fatto che il CVS finirà per trovare una sostanziale utilità clinica nella pratica quotidiana, aggiungendo così un altro livello di successo di una tecnologia che ha cambiato il campo della neurologia nel corso degli ultimi decenni.

*Per maggiori informazioni sulla Risonanza Magnetica:
http://www.federica.unina.it/medicina-veterinaria/radiologia-veterinaria-e-medicina-nucleare/risonanza-magnetica/

Fonti:

http://www.nature.com/nrneurol/journal/vaop/ncurrent/full/nrneurol.2016.166.html
Kilsdonk, I. D. et alImproved differentiation between MS and vascular brain lesions using FLAIR* at 7 TeslaEur. Radiol. 24841849 (2014).
Miller, D. H. et alDifferential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approachMult. Scler. 1411571174 (2008
).
Mistry, N. et alImaging central veins in brain lesions with 3-T T2*-weighted magnetic resonance imaging differentiates multiple sclerosis from microangiopathic brain lesionsMult. Scler. 2212891296 (2016).
Tan, I. L. et alMR venography of multiple sclerosisAJNR Am. J. Neuroradiol. 2110391042 (2000)

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