Numerosi studi suggeriscono che bassi livelli di vitamina D nel sangue sono fortemente legati ad un aumento del rischio di sviluppare la Sclerosi Multipla (SM); e che i pazienti affetti da SM con bassi livelli ematici di vitamina D (25- idrossicolecalciferolo) hanno maggiori probabilità di avere una maggiore disabilità e una più forte attività di malattia.

Già uno studio, pubblicato nel 2007 sul The American Journal of Clinical Nutrition, aveva ipotizzato il ruolo terapeutico della vitamina D per numerose malattie, comprese la sclerosi multipla. Un team di ricercatori guidati da Peter Arthur Calabresi, direttore del Johns Hopkins Multiple Sclerosis Center di Baltimora, aveva cercato di confermare i risultati, somministrando integratori di vitamina D3 (il colecalciferolo) a 40 persone affette da sclerosi multipla per un periodo di sei mesi. Tenendo conto che la dose di vitamina D giornaliera raccomandata è di 600 UI (UI sta per Unità Internazionale, ovvero l’equivalente quantità di sostanza che dà un effetto biologico), sono stati creati due gruppi: uno ha ricevuto 800 UI, uno più di 10000 UI.

I ricercatori hanno quindi effettuato analisi del sangue all’inizio, a tre mesi e al termine dell’esperimento, per controllare sia i livelli di vitamina D che quelli dei linfociti T, cellule del sangue fondamentali per il nostro sistema immunitario, la cui attivazione anomala sembra essere legata alla comparsa di sclerosi multipla.

Per prima cosa si è verificato che non vi fossero evidenti effetti collaterali dovuti alle alte dosi di vitamina D (gli effetti, limitati, erano infatti molto simili nei due gruppi). Si è poi scoperto che, fornendo le dosi più alte, diminuivano sensibilmente i linfociti T responsabili della produzione di interleuchina-17, proteina infiammatoria secreta durante la risposta immunitaria e associata alla sclerosi multipla. In particolare se il livello di vitamina D nel sangue era superiore a 18 nanogrammi per millilitro (ng/ml), ogni aumento di 5 ng/ml provocava la riduzione dell’1% di cellule T. In generale, le interleuchine sono proteine secrete da cellule del sistema immunitario (Linfociti, cellule NK, fagociti, cellule dendritiche) e, in alcuni casi, anche da cellule endoteliali e cellule epiteliali, durante la risposta immunitaria. Le interleuchine, dunque, sono delle sostanze usate per richiamare alcuni tipi di linfociti T. Vedremo dopo in dettaglio a che servono.


Sui batteri, penso che non ci sia nulla da dire, tranne che in questo capitolo svolgono la parte dei cattivi. Gli antigeni sono delle molecole estranee all’interno del corpo. Gli antigeni tossici prodotti dai batteri vengono chiamati tossine. L’interleuchina-17 è una citochina altamente infiammatoria attualmente sotto studi.

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Il dato interessante è che nello studio i soggetti ai quali era stata somministrata la dose bassa non avevano mostrato alcun cambiamento del livello di cellule T. Per questo motivo i ricercatori stanno cercando di capire la dose ottimale di vitamina D da assumere: se un livello di 30 ng/ml nel sangue sembra essere sufficiente per la popolazione “sana”, si ipotizza che i malati di sclerosi multipla necessitino di almeno 50 ng/ml perché ci siano degli effetti significativi.

Lo studio realizzato da E.S. Sotirchos, et al., pubblicato nel numero di gennaio 2016 da Neurology, ha dimostrato che i pazienti con SM a cui vengono somministrate alte dosi di vitamina D (10.400 UI al giorno), integrate nel corso di un periodo di sei mesi, hanno riscontrato una riduzione percentuale di cellule T  (o linfociti T), le quali svolgono un ruolo essenziale nell’infiammazione e sono pertanto correlate alla gravità della SM (in particolare le cellule iL-17+CD4+ e CD161+CD4+).

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A destra un linfocita T

La glicoproteina CD4 è una proteina transmembrana di 55 kDa presente su linfociti T appunto detti CD4+ o Helper.

Lo studio ha incluso 40 persone con SM recidivante-remittente. I pazienti nel gruppo di controllo, che hanno avuto 800 UI al giorno di vitamina D, non hanno mostrato una riduzione di questi marcatori infiammatori per la SM. Nei pazienti che avevano ingerito 10.400 UI di vitamina D al giorno, quando l’aumento della vitamina D nel sangue sopra i livelli basali era maggiore di 18 ng / ml (45 nmol / L), per ogni aumento di vitamina D di un ulteriore 5 ng / ml (12.5 nmol / L) si è verificata una diminuzione dell’1% della percentuale delle cellule T iL-17+CD4+ nel sangue. I pazienti che hanno assunto la dose bassa non hanno avuto alcun notevole cambiamenti nelle percentuali dei loro sottoinsiemi di cellule T.

La speranza è che questi cambiamenti nella risposta delle cellule T infiammatorie si traducano in una ridotta gravità della malattia, e altri studi clinici sono al momento in corso per determinare se questo è il caso. Tuttavia, questi risultati sono abbastanza incoraggianti, soprattutto se si considera che nessun effetto collaterale significativo è stato riportato dai pazienti affetti da SM a cui è stata somministrata la vitamina D seguendo il protocollo di supplementazione ad alto dosaggio rispetto a quelli trattati con il protocollo a basso dosaggio.

Per quanto riguarda i livelli ematici di vitamina D ottimali nei pazienti affetti da SM, i ricercatori stanno ancora lavorando per determinare qual è il livello più vantaggioso. Al momento attuale, è stata proposta  una quantità pari a 40-60 ng / ml come intervallo di destinazione. Ciò equivale a 100-150 nmol / L. I partecipanti che sono stati trattati col protocollo ad alte dosi di vitamina D hanno raggiunto i livelli dell’obiettivo proposto, mentre il gruppo trattato a basso dosaggio (800 UI) non ha raggiunto l’obiettivo. È interessante notare che i pazienti con grave carenza di vitamina D non sono stati inclusi nello studio.

Marker infiammatori nella SM

I linfociti T si dividono in tre gruppi:

  • I linfociti T citotossici sono i responsabili dell’immunità cellulare.
  • I linfociti T helper sono importantissimi, poiché “richiamano” e attivano gli altri tipi di linfociti. Viaggiano a stretto contatto con i macrofagi. 
  • Si sa poco dei linfociti T soppressori. Probabilmente inibiscono l’azione degli altri globuli bianchi una volta che l’infezione è stata debellata.

I linfociti T  helper (Th) si suddividono in due fenotipi Th1 e Th2. Nella fase iniziale della risposta immunitaria contro l’antigene viene deciso il destino funzionale (differenziamento) di una cellula T helper (CD4).
La sclerosi multipla è la malattia neurologica più comune nei giovani adulti, che affligge centinaia di migliaia di persone in tutto il mondo.
Fino a poco tempo fa, i ricercatori avevano messo in evidenza il ruolo delle citochine di tipo 1 e tipo 2  nell’eziologia della sclerosi multipla.
L’idea generale era che una risposta di tipo 1 (con le cellule T CD4 di tipo helper 1, cellule Th1) è associata ad una reazione immunitaria distruttiva, pro-infiammatoria; mentre una risposta di tipo 2 (con le cellule Th2) riflette una risposta modulatoria, e non una reazione immunitaria patogena, che può anche proteggere dalla malattia autoimmune causata da meccanismi TH1-dipendenti.

Più recentemente, è stato dimostrato che l’interleuchina-23 (IL-23) è un modulatore a monte di un importante percorso di segnalazione di patogenicità nella SM. L’IL-23 è coinvolta in modo cruciale nella espansione di cellule che producono interleuchina-17 (IL-17) e IL-17 è prodotto dalle cellule T-helper che sono distinte dalle cellule TH1 tradizionali e dalle sottopopolazioni di cellule TH2. Ciò dimostra chiaramente che le cellule TH17 sono infatti una sottopopolazione di cellule T-helper distinta nella differenziazione e nella funzione rispetto ai sottoinsiemi TH1 e TH2 descritti in precedenza.

I T helper secernenti IL-17 rappresentano una linea cellulare infiammatoria distinta da quelle Th1 e Th2 (che inibiscono le cellule Th17), la loro differenziazione avviene efficacemente solo in assenza di citochine Th1 e Th2 e cellule già differenziate in senso Th17 sono insensibili agli effetti inibitori delle citochine Th1 e Th2. 

Di grande importanza clinica è il fatto che un’analisi sistematica delle cellule positive a IL-17 nel cervello dei pazienti con sclerosi multipla ha rivelato un aumento significativo del numero di cellule T IL-17+ nelle aree di lesione attive, piuttosto che in quelle inattive. Un altro importante risultato: l’immunoreattività di IL-17 potrebbe anche essere rilevata in astrociti e oligodendrociti nelle aree attive delle placche dei malati di SM.

Tutti questi risultati hanno reso sempre più chiaro che l’IL-17 svolge un ruolo fondamentale nella SM, e studiarne pienamente le caratteristiche costituirà un obiettivo importante per i futuri interventi terapeutici per rallentare la progressione della SM e migliorarne il decorso. La scoperta che alte dosi di vitamina D possono regolare il rilascio di IL-17  nei pazienti con SM è altamente significativa.

L’interleuchina-17: una citochina chiave nella SM

IL-17 è una citochina “impronta” (signature) delle cellule TH17 (T-helper 17) e svolge un ruolo critico nella difesa dell’ospite contro le infezioni batteriche e fungine, nonché nella patogenesi delle malattie autoimmuni. IL-17 è altamente regolata nei siti dei tessuti infiammatori di malattie autoimmuni e amplifica l’infiammazione attraverso la sinergia con le altre citochine, come il TNF (fattore di necrosi tumorale) α. Sebbene sia stato originariamente pensato che IL-17 sia prodotto principalmente dalle cellule TH17, un sottogruppo di cellule T appena definito con un programma di differenziazione specifica e regolazione stretta, anche diversi altri tipi di cellule sono ritenute importanti fonti per IL-17 .

Studi genetici sui topi hanno dimostrato un ruolo critico per IL-17 nella patogenesi di varie malattie autoimmuni infiammatorie, come l’artrite reumatoide e la SM. È importante sottolineare che sono già stati rilevati risultati molto promettenti in studi clinici (trials) di anticorpi monoclonali contro IL-17 o il suo recettore (IL-17R) per bloccare la funzione mediata di IL-17 nel trattamento di pazienti affetti da psoriasi  e SM.  Studi su campioni umani hanno anche dimostrato che iL-17 è sovraespresso in pazienti con morbo di Crohn e che iL-17 induce una risposta pro-infiammatoria in questo condizione.

Ricapitolando: Altri studi recenti sulla vitamina D che hanno coinvolto pazienti con SM

La Dottoressa Jodie Burton aveva rivelato i risultati di uno studio sulla vitamina D nei pazienti con SM all’American Academy of Neurology già nel 2009. Questo studio aveva suggerito che alte dosi di vitamina D (14.000 UI al giorno per un anno) avevano ridotto drasticamente il tasso di ricaduta nelle persone con sclerosi multipla rispetto a quelle a cui erano stati forniti solo 1.000 UI al giorno di vitamina D durante lo stesso periodo di tempo.

Più in particolare, il 16% dei 25 pazienti affetti da SM nel gruppo ad alto dosaggio di vitamina D ha subito ricadute durante il periodo di un anno, rispetto al 40% nel gruppo con vitamina D a basso dosaggio (24 pazienti con sclerosi multipla). Inoltre, i pazienti che avevano assunto alte dosi di vitamina D hanno riscontrato il 41% in meno di ricadute rispetto all’anno prima dell’inizio dello studio, rispetto al 17% in meno di ricadute per i pazienti che avevano assunto le dosi tipiche (1.000 UI – la quantità di solito consigliata per pazienti affetti da SM dai neurologi). Incoraggiante è stato anche il fatto che i pazienti che hanno assunto alte dosi di vitamina D non hanno subito alcun significativo effetto collaterale.

Abbiamo inoltre la prova preliminare che la supplementazione di alte dosi di vitamina D (circa. 10,000-14,000 UI al giorno) può abbassare i livelli di IL-17 e ridurre in modo significativo le recidive in pazienti con SM. Questi dati ancora una volta suggeriscono che i neurologi dovrebbero riconsiderare la loro solita raccomandazione di 1.000 UI di vitamina D al giorno per pazienti affetti da SM, aumentando tale importo a 10,000-14,000 UI al giorno, per almeno il primo anno.

Riferimenti:
marker infiammatori – Copyright – Foto Stock
http://www.agoravox.it/Vitamina-D-e-sclerosi-multipla-c-e.html
http://www.dynamicchiropractic.com/mpacms/dc/article.php?id=57675

Sotirchos ES, Bhargava P, Eckstein C, et al. Safety and immunologic effects of high- vs low-dose cholecalciferol in multiple sclerosis. Neurology, 2016 Jan 26;86(4):382-90.

Gold R, Luhder F. Interleukin-17 – extended features of a key player in multiple sclerosis. Am J Pathol, 2008;172(1):8-10.

Zhu S, Qian Y. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential. Clin Sci, 2012;122(11):487-511.

Siakavellas SI, Bamias G. Role of the IL-23/Il-17 axis in Crohn’s disease. Discov Med, 2012 Oct;14(77):253-62.

Laino C. “High Doses of Vitamin D Cut MS Relapses.” WebMD, April 28, 2009.

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