Cari amici,
per l’approfondimento di oggi voglio parlarvi della rimielinizzazione (o riparazione mielinica), e dunque di uno degli sviluppi più interessanti nel trattamento della Sclerosi Multipla.

Per un lungo periodo importanti autorità nel campo della neurologia e della neuropatologia hanno affermato che “non vi è rimielinizzazione”. Di questo “dogma” si trova ancora traccia in molti testi e, anche recentemente, nei lavori di noti scienziati su riviste di alto livello. Fortunatamente, invece, la rimielinizzazione è l’evento più frequente nell’ambito della placca acuta (placca recente), indipendentemente dal fatto che essa avvenga in maniera completa o parziale. Di ciò hanno portato evidenze inconfutabili John Prineas e Hans Lassman; è esperienza quotidiana di qualsiasi clinico che abbia sufficiente dimestichezza con l’evoluzione della malattia.
Nei casi in cui questo non avviene, ciò accade perché l’attacco, come già si è detto, è stato talmente grave da portare non solo alla distruzione della mielina, degli oligodendrociti e degli assoni, ma anche delle cellule progenitrici degli oligodendrociti, che sono comunemente presenti nel cervello normale. Vi è in giro pertanto una notevole confusione tra placca acuta e placca cronica. Nella placca cronica, che, da acuta che fu, ha avuto una evoluzione prevalente in “sclerosi cicatriziale”, sono effettivamente presenti diversi fattori che si oppongono alla rimielinizzazione.

Secondo i ricercatori della University of California di San Francisco, le terapie di ultima generazione volte a rigenerare la guaina mielinica potrebbero infatti ripristinare la corretta attività cerebrale e costituire pertanto un valido modo di trattare la sclerosi multipla.

Iniziamo dunque dal primo studio sulla clemastina, un comune farmaco antistaminico di automedicazione, il quale ha dato prove – a un dosaggio leggermente superiore a quello approvato per le allergie – di rimielinizzazione in pazienti con sclerosi multipla in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, i cui risultati sono stati presentati al Meeting Annuale 2016 dell’American Academy of Neurology (AAN), tenutosi dal 15 al 21 Aprile a Vancouver (Canada).

clemastina-img1
Molecola di Clemastina
Dopo il trattamento, è stata rivelata una riduzione del ritardo di trasmissione del nervo ottico che si osserva nei pazienti con SM e neuropatia ottica demielinizzante cronica.
Lo studio crossover di fase 2 – che si dice sia il primo trial controllato randomizzato a documentare l’efficacia di un agente candidato rimielinizzante nella SM – ha messo a confronto clemastina per os bis/die rispetto a placebo in 50 pazienti con SM e neuropatia ottica demielinizzante cronica. Il periodo di studio è stato di 150 giorni.

L’endpoint primario di efficacia, costituito dal ritardo di latenza dei potenziali evocati visivi (VEP, ovvero il tempo impiegato per la trasmissione dei segnali dalla retina alla corteccia visiva), si è ridotto di 1,9 ms/occhio durante il periodo di trattamento con clemastina (p =0,003).
«I VEP registrano la velocità di trasmissione del nervo ottico dallo stimolo retinico alla corteccia visiva del cervello per l’elaborazione dell’immagine» ha ricordato il primo autore dello studio, Ari Green, direttore medico presso l’University of California San Francisco (UCSF) MS Center.
«Una buona mielinizzazione del nervo permette al segnale di viaggiare più velocemente» ha proseguito. «Per esempio, in una fibra amielinica il segnale viaggerebbe alla velocità di 1 m/s. Al contrario, una fibra mielinizzata potrebbe trasmettere il segnale a una velocità di circa 100 m/s, ovvero 100 volte più velocemente. La demielinizzazione, come si è visto nella neurite ottica correlata alla SM, può ritardare la trasmissione da 30 a 50 ms. La clemastina sembra essere in grado di ripristinare una parte di tale perdita».
«Siamo estremamente entusiasti di questi risultati» ha commentato Green. «Il messaggio principale dello studio è che sembra sia possibile riparare lesioni alle cellule nervose nella SM mediante rimielinizzazione. Ci è stato insegnato che il cervello non è in grado di autoripararsi ma i nostri risultati suggeriscono che questo non è vero. Ciò potrebbe avere conseguenze per molte altre malattie neurodegenerative così come per la SM».
In termini di effetti collaterali, il trattamento con clemastina si è associato a un lieve peggioramento della fatigue alla Multidimensional Assessment of Fatigue scale (p =0,017).
Anche se questo studio si è focalizzato solo sul nervo ottico, probabilmente riflette ciò che avviene in tutto il sistema nervoso centrale, ha sottolineato Green.
«Stiamo utilizzando questa impostazione come metodo per testare il principio di rimielinizzazione» ha aggiunto. «Il nervo ottico è un ovvio punto di partenza in quanto è logisticamente più accessibile. Crediamo, tuttavia, che esso dovrebbe riflettere la condizione dei nervi in generale, comportandosi come marker surrogato per il resto del sistema nervoso centrale (SNC)». In ogni caso, lo studioso ha esortato cautela nei pazienti con SM. «Non si vogliono fare false promesse, e non si sta sostenendo che i pazienti con SM devono assumere clemastina sulla base di questo studio. Nel caso avessero scelto di farlo, dovrebbero avere la supervisione di un medico e preferibilmente arruolarsi in uno studio clinico».
Nello studio “Accelerated remyelination during inflammatory demyelination prevents axonal loss and improves functional recovery” (L’accelerata rimielinizzazione durante la demielinizzazione infiammatoria previene la perdita assonale e migliora il recupero funzionale), pubblicato il 27 Settembre scorso sulla rivista eLife, i ricercatori hanno utilizzato topi con SM per capire esattamente come potrebbe essere innescata la rimielinizzazione.
Jonah Chan, PhD, autore senior dello studio, ha detto in un comunicato stampa:
“La cosa fondamentale che abbiamo imparato da questo studio è che se possiamo progettare terapie che promuovono la rimielinizzazione – soprattutto quando la mielina è stata danneggiata da infiammazione come accade nella SM – siamo in grado di prevenire la perdita neuronale e ripristinare la funzione. Questo è un qualcosa che io e altri ricercatori abbiamo sempre voluto promettere ai pazienti affetti da SM, ma semplicemente non avevamo i dati necessari.”

Meccanismo d’azione poco conosciuto

Il meccanismo d’azione della clemastina non è ben noto, e Chan ha affermato che farmacologicamente parlando si tratta di un composto “sporco”: in aggiunta ai suoi effetti sulla istamina e sui recettori muscarinici, interagisce con molti altri tipi di recettori, e colpisce molti tipi di cellule oltre gli oligodendrociti. Così non è stato possibile per i ricercatori comprendere se i sintomi meno gravi e l’evidenza della nuova mielina riscontrata nei topi trattati con clemastina sono stati veramente il risultato diretto di un effetto specifico del farmaco negli oligodendrociti, o se invece sono stati effetti determinati da qualche più ampio effetto indiretto, come l’indebolimento della risposta infiammatoria complessiva.

Un altro studio interessante è quello pubblicato  sulla rivista “Cell Reports” lo scorso 11 Ottobre, in cui i ricercatori dell’Università di Ottawa, in Canada, in collaborazione con i colleghi dell’ospedale della stessa città, hanno riferito di aver scoperto che il fattore di crescita del sistema nervoso VGF, una molecola che contribuisce a rivestire le fibre nervose con una guaina di mielina che le isola e le protegge, viene prodotto in maggiore misura con l’esercizio fisico, il quale avere anche un effetto antidepressivo. In topi geneticamente modificati in modo da avere un cervelletto alterato, la corsa nella ruota ha dimostrato di poter innescare la riparazione della guaina mielinica che protegge i neuroni, stimolando una maggiore produzione del fattore di crescita nervosa VGF. In prospettiva, il risultato potrebbe essere utile per la terapia di malattie degenerative del sistema nervoso come la sclerosi multipla in cui il deficit mielinico è il segno caratteristico
Ci siamo già chiesti in un articolo che ho scritto recentemente se l’esercizio fisico ha un ruolo protettivo sul sistema nervoso?
La risposta ancora una volta pare essere affermativa, anche se per ora l’effetto è stato documentato solo nei topi di laboratorio.

“Siamo veramente eccitati da questa scoperta e ora progettiamo di scoprire il cammino molecolare che è responsabile dei benefici osservati del VGF”, ha spiegato David Picketts, autore senior dello studio. “Dal nostro studio emerge chiaramente che questo fattore di crescita è importante per innescare la riparazione delle aree danneggiate nel cervello”.

Il gruppo di ricerca stava studiando alcuni topi geneticamente modificati in modo da avere un cervelletto -l’ampia regione del sistema nervoso centrale che controlla l’equilibrio e il movimento – di dimensioni ridotte. Questa menomazione era evidente dal comportamento dei roditori modificati che, se venivano mantenuti in condizioni di sedentarietà, manifestavano seri problemi di deambulazione e morivano in media dopo 25-40 giorni. Se invece veniva data loro l’opportunità di correre fx1liberamente in una ruota, vivevano 12 mesi, cioè più o meno come i topi non modificati.

Tuttavia, i topi corridori avevano la necessità di continuare a esercitarsi per mantenere questi benefici: se infatti la ruota veniva rimossa, i loro sintomi ritornavano, e i topi non vivevano a lungo. Una volta analizzati post mortem i campioni di cervelletto, i ricercatori hanno scoperto che l’isolamento delle fibre nervose era maggiore nei topi corridori che in quelli sedentari.

A riprova della correttezza di queste conclusioni, il gruppo ha utilizzato un virus non replicante come veicolo per introdurre la proteina VGF nel flusso sanguigno di topi mutanti sedentari. Gli effetti sono risultati simili a quelli dell’esercizio fisico: più isolamento nelle aree danneggiate del cervelletto, e meno sintomi di malattia.

“Ciò che abbiamo osservato era che i neuroni erano meglio isolati e più stabili”, ha aggiunto Matías Alvarez-Saavedra, primo autore dell’articolo. “Ciò significa che i neuroni malati potevano funzionare meglio e i circuiti precedentemente danneggiati nel cervello diventavano più forti e più funzionali”.

Anche questo studio apre nuove e interessanti prospettive per utilizzare il risultato a scopi terapeutici. Ora, i ricercatori devono solo produrre una terapia che funziona realmente. L’arresto della malattia è una cosa, riparare i danni alla guaina mielinica è un’altra ed è cruciale per il nostro recupero.

Fonti:

Green A, et al. Positive phase II double-blind randomized placebo-controlled crossover trial of clemastine fumarate for remyelination of chronic optic neuropathy in MS. American Academy of Neurology (AAN) 2016 Annual Meeting. Emerging Science Abstract 008. 2016 Apr 19, Vancouver.

http://www.la-sclerosimultipla.net/rimielinizzazione.php

https://multiplesclerosisnewstoday.com/blog/2016/10/17/ms-patients-pick-weeks-news-remyelination-ocrevus-mushrooms-heparin-exercise

http://www.lescienze.it/news/2016/10/12/news/corsa_ripara_nervi_danneggiati_topi-3268609/

http://www.medicinanews.it/articolo/ocrevus-nel-trattamento-della-sclerosi-multipla-recidivante-e-nella-sclerosi-multipla-primariamente-progressiva-avviate-le-procedure-registrative-negli-stati-uniti-e-nellunione-europea

One thought

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s