Torniamo a parlare di genetica e Sclerosi Multipla. Lo scorso 9 Settembre ho letto un articolo in esclusiva sul sito STAT (statnews.com) dal titolo “Bold claim of multiple sclerosis gene discovery comes under withering attack” (L’ardita affermazione della scoperta di un gene legato alla SM è sotto attacco fulminante). Tale articolo che fa chiarezza sulla vicenda, ha catturato la mia attenzione, sia per il delicato ed interessante soggetto del dibattito scientifico, la genetica, mia croce e delizia del terzo anno di università, sia per il divertente battibeccare degli scienziati su quella che a mio avviso sembrava essere la scoperta più eclatante del 2016. Oggi vorrei condividere con voi questo articolo…

Pare che alcuni scienziati stiano sfidando con forza il recente studio che aveva sostenuto di aver identificato una rara mutazione genetica che aumenterebbe nettamente il rischio di Sclerosi Multipla. I critici citano errori di calcolo e dicono di non essere stati in grado di replicare i risultati – e si chiedono perché lo studio originale non sia stato mai pubblicato in una rivista scientifica di eccellenza.

L’accanita critica sollevata dagli studiosi ha pertanto distrutto le speranze che lo studio aveva rapidamente dato a coloro i quali avrebbero potuto sperimentare nuovi farmaci per la SM, e ha anche sollevato nuove domande sul perchè e su come tale criticismo è stato trattato. Ad esempio, sempre più riviste, come quella che ha pubblicato l’articolo originale non riportano gli indirizzi a cui chiedere informazioni e non si può spedire nulla al direttore, il che rende molto più difficile per gli scienziati vedere se ciò che viene asserito è successivamente conteso.

Non appena l’articolo fu pubblicato nel mese di giugno, scienziati di tutto il mondo hanno espresso i loro dubbi sul sito STAT chiedendo se ci fosse davvero un legame tra la mutazione recentemente scoperta e la malattia.
“Sarei molto sorpreso se si scoprisse che esiste realmente una connessione”, disse il dottor Nikolaos Patsopoulos, neurologo e genetista per la SM presso il Brigham and Women Hospital di Boston.

Da allora, numerosi esperti hanno scavato nello studio in modo più approfondito, e hanno cercato di replicare quei risultati utilizzando un database di migliaia di pazienti affetti da SM, e confrontando i dati coi risultati dello studio originale.
In ciascun caso, gli scienziati hanno concluso che non vi è alcun collegamento tra la rara mutazione e la sclerosi multipla.

Lo studio – che affermava che una mutazione genetica rara aumenterebbe del 70% il rischio di diagnosi SM – è stato guidato da Carles Vilariño-Güell della University of British Columbia e fu pubblicato sulla rispettata rivista Neuron. Si tratterebbe di un gene chiamato NR1H3, un fattore di trascrizione che, a sua volta, attiva diversi geni, compresi alcuni coinvolti nel controllo dei processi infiammatori o altri aspetti dell’immunità. La mancata azione di tale fattore giustificherebbe le alterazioni – riscontrate nella SM – a carico dei fenomeni infiammatori e della distruzione autoimmunitaria della mielina.
Il presunto collegamento tra la mutazione e la SM ha portato alla speranza che la correzione della mutazione o delle sue conseguenze a valle avrebbe potuto trattare o anche curare la SM, che colpisce circa 2,3 milioni di persone in tutto il mondo.

In pochi giorni, esperti di SM e genetica hanno cominciato a scavare più a fondo nella suddetta ricerca.

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Dr. Daniel Weeks

Daniel Weeks, professore di genetica umana e biostatistica presso l’Università di Pittsburgh, ha affermato che un’analisi “estremamente semplice” ha mostrato immediatamente che alcuni calcoli statistici cruciali dell’articolo originale erano sbagliati. Riesaminando i dati in modo corretto “cambia radicalmente la “forza” della loro affermazione”, ha detto a STAT, “e non è più statisticamente significativa.”
Cioè l’associazione tra la mutazione e la SM ha avuto una buona probabilità di essere dovuta al caso.

Chris Cotsapas della Yale University e del Broad Institute, che studia la genetica delle malattie immuno-correlate come la Sclerosi Multipla, è andato oltre, e ha cercato la mutazione riportata nello studio Neuron, in diversi pazienti affetti da SM confrontandoli in gruppi di controllo sani. Utilizzando un database gestito dall’ International MS Genetics Consortium, che contiene informazioni su un numero di persone 13 volte superiore rispetto al campione studiato da Vilariño-Güell, Cotsapas è riuscito ad identificare solo 31 persone che hanno la mutazione e anche la SM (su un campione totale di 32.852 pazienti affetti da SM nel database) e 31 che hanno la mutazione, ma non la malattia (su 36.538). Cioè, la mutazione era poco più comune nei pazienti con SM rispetto alle persone sane.

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Dr. Chris Cotsapas

“Questo ci dice che non c’è alcuna associazione” tra la rara mutazione NR1H3 “e il rischio di SM”, ha affermato Cotsapas, facendo eco alla conclusione di un articolo che egli stesso ha pubblicato sul sito online preprint BioRxiv. “Abbiamo trovato che non c’è alcuna prova a sostegno della loro tesi.”

Il terzo duro colpo alle conclusioni dell’articolo arriva dai dati di sequenza del DNA raccolti dal Exome Aggregation Consortium (ExAC). Eric Minikel e Daniel MacArthur del Broad Institute hanno trovato che la mutazione NR1H3 è vista in 21 dei 60,706 genomi di questo database. Questo dato è tanto frequente quanto la mutazione appare nelle persone analizzate nell’articolo del Neuron. Gli scienziati hanno affermato che solo se una mutazione è più comune nelle persone con una malattia che in quelle senza, ha senso concludere che la mutazione causa la malattia. La mutazione “contribuisce estremamente debolmente, se non contribuisce affatto, al rischio di SM”, hanno scritto in un commento online sulla rivista biomedica del portale PubMed.

Se la mutazione NR1H3 risulta non causare la SM, non sarebbe la prima volta che viene sostenuto e poi confutato un legame tra un gene e la malattia. La scorsa settimana, un’altra analisi dei dati ExAC ha concluso che 43 geni, una volta legati ad una malattia del cuore, erano probabili falsi positivi. Ma i difetti nel’articolo su Neuron erano così evidenti, ha detto Cotsapas, che la decisione di pubblicare lo studio rappresenta “un totale fallimento del peer review.” (nell’ambito della ricerca scientifica il peer review indica la valutazione tra pari, revisione dei pari, o revisione paritaria).

Vilariño-Güel resta fermo nelle sua conclusioni, ha detto a STAT. Egli non nega che la mutazione che aumenterebbe il rischio di alcune malattie, dovrebbe essere più frequente nei pazienti malati che nelle persone sane, il contrario di ciò che le analisi dell’ExAC e dell’MS Consortium hanno stabilito. Ma ha sostenuto che mentre tali dati sul DNA, nella popolazione generale, sono “in grado di identificare le varianti genetiche comuni che aumentano il rischio di malattia”, essi possono trascurare i collegamenti con le mutazioni molto rare come NR1H3. Studiare solo il DNA nelle famiglie di pazienti affetti da SM, come lui ha fatto, può invece rivelare tali collegamenti, ha detto. Egli ha anche sostenuto che alcune persone apparentemente sane nel database dell’MS Consortium potrebbero eventualmente sviluppare la malattia.

“Io credo che [l’associazione tra la mutazione e la SM] sia corretta, anche se sarebbe bello avere una replica indipendente”, ha detto Vilariño-Güell. “Oltre ai dati nell’articolo su Neuron, abbiamo risultati non pubblicati che forniscono un supporto aggiuntivo” all’affermazione originale.

Un modo per risolvere l’acceso dibattito è quello di allevare topi di laboratorio che trasportano la mutazione e vedere se essi sviluppano la SM. Vilariño-Güell si aspetta di avere una colonia di questi topi entro l’inizio del prossimo anno, in modo tale che il suo team di ricerca possa realizzare degli esperimenti per determinare se la mutazione possa davvero causare la sclerosi multipla.

Nel frattempo, le politiche interne delle riviste scientifiche rendono sempre più difficile conoscere ciò che sta accadendo, limitando il dialogo tra gli studiosi interessati. Sempre meno riviste consentono di contattare il direttore, ha detto Dr. Weeks dell’Università di Pittsburgh. Di conseguenza, quando i lettori accedono al documento contestato attraverso il portale Science Direct o lo leggono sul sito web di Neuron, non vi è alcuna indicazione della critica. “La preoccupazione è, come si può correggere il record scientifico in modo tale che tutti lo possano vedere?”, ha detto Weeks.

Vorrei farvi notare che l’articolo pubblicato da STAT o quelli citati ad opera del Dr. Chris Cotsapas non sono stati tradotti da alcuna rivista italiana, mentre in rete attraverso una rapida ricerca su Google troverete ancora tutti gli articoli relativi alla scoperta sensazionale del gene associato al rischio di Sclerosi Multipla.

Neuron nel frattempo ha rifiutato di commentare l’eventuale fallimento di peer review nella sua decisione di pubblicare il documento originale o su futuri piani di avanzare critiche su quest’ultimo.

Gli scienziati coinvolti nella disputa certamente si aspettano che le loro critiche siano pubblicate presto come “argomentazioni sollevate [dal caso]” in una sezione di Neuron apposita. In una dichiarazione, il giornale ha dichiarato di essere “aperto a osservazioni che mettono in discussione i documenti pubblicati in precedenza” e che tali osservazioni sono sottoposte a peer review. “Questo processo può richiedere un certo periodo di tempo”, dice la nota del giornale.

Chissà se sentiremo parlare del dibattito anche nei nostri giornali.

Fonti:
http://biorxiv.org/content/early/2016/09/02/073114
http://biorxiv.org/content/early/2016/06/29/061366

https://www.broadinstitute.org/
http://www.statnews.com/2016/06/01/multiple-sclerosis-gene/
http://www.statnews.com/2016/09/09/multiple-sclerosis-gene-attack/

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