Cari amici,
per il secondo approfondimento settimanale, oggi parliamo di un farmaco che probabilmente avrete già sentito nominare: Ofatumamab, il possibile farmaco del futuro per i malati di SMRR, ancora in fase di sperimentazione. Le notizie disponibili in rete su tale farmaco, tuttavia, non sono esaustive, ma grazie alla MS Society sono riuscita ad avere alcune informazioni che ci aiuteranno a capire in particolare il suo meccanismo d’azione.

Ofatumumab (noto anche come Arzerra) è un farmaco iniettabile. È stato sviluppato come un potenziale trattamento per la SM recidivante-remittente. Due trials di fase 2 sono stati completati da GlaxoSmithKline (GSK), e Novartis ha ormai acquistato i diritti per ofatumumab al fine di effettuare un ulteriore trial di fase 3. Atualmente, dunque, il farmaco è in fase 3 di sperimentazione. Qui di seguito potrete vedere il quadro della situazione attuale relativa al farmaco, tratto dalla 37esima Conferenza Annuale di Global Healthcare avvenuta a Giugno 2016.

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Ma vediamo di rispondere subito ad alcune domande:

  • Come funziona ofatumumab?
  • Come si assume ofatumumab?
  • Quali sono le ultime ricerche?
  • Quali sono state le ricerche iniziali?
  • Quali sono gli effetti collaterali di ofatumumab?
  • Come si confrontra ofatumumab con le terapie attuali?
  • Quando sarà disponibile?

Come funziona ofatumumab?

Ofatumumab è un anticorpo, proprio come quelli che si trovano nel sistema immunitario (in cui gli anticorpi aiutano a combattere le infezioni). Attualmente è utilizzato per il trattamento della leucemia linfocitica ed è attualmente in fase di sperimentazione come trattamento per la SM recidivante-remittente.

Ofatumumab è stato concepito per legarsi alla superficie di un tipo di cellule immunitarie (chiamate cellule B) e alterare il loro comportamento. Si pensa che queste cellule influenzino la risposta immunitaria che determina l’attacco alla mielina nella SM.
L’anticorpo si lega al cluster di differenziazione 20 (detto CD20), espresso sulle cellule B, sin dalla fase precoce di differenziazione; il CD20 è assente sulle plasmacellule nella fase finale della differenziazione. Pur essendo l’esatta ignota funzione del CD20, sembrerebbe che il complesso proteico giochi un ruolo importante nel flusso del Calcio (Ca2+) attraverso la membrana cellulare, mantenendo la concentrazione intracellulare degli ioni calcio e consentendo così l’attivazione delle cellule B.

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Ofatumumab VS Rituximab

Il suo meccanismo d’azione appare simile a quello del farmaco Rituximab. Confrontandolo con quest’ultimo, va specificato che ofatumumab si lega più strettamente al CD20 con un più lento off rate, provocando citotossicità nelle cellule che esprimono CD20 mediante citotossicità cellulare complemento-dipendente (CDC) e citotossicità anticorpo-dipendente (ADCC).

Il farmaco, dunque, avendo come target SOLO una piccola porzione extracellulare della proteina CD20 (piccolo epitopo ad anello), va ad attivare il sistema immunitario e d
etermina una lisi cellulare delle cellule bersaglio.
Quest’ultima avviene attraverso:
– citotossicità dipendente dal complemento;
(1)
– citotossicità dipendente dall’anticorpo; (1)
– Fagocitosi.
(2)

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Come si assume ofatumumab?

Ofatumumab viene somministrato mediante iniezione sotto la pelle (sottocutanea) o per infusione.

Quali sono le ultime ricerche?

Le ultime ricerche effettuate sul farmaco sono i trials ASCLEPIOS I e II

Norvartis ha annunciato che verranno eseguiti due trials di fase 3 per testare l’efficacia di ofatumumab per la SM caratterizzata da recidive (recidivante remittente o secondaria progressiva): ASCLEPIOS I e II. Entrambi gli studi confronteranno ofatumumab al farmaco Aubagio (teriflunomide), un trattamento autorizzato per la SM recidivante remittente. I due trials coinvolgeranno circa 900 persone e verrà constatato quanto il farmaco sia efficace nel ridurre i tassi di recidiva. Ci si aspetta di iniziare il reclutamento nel settembre 2016.

Quali sono state le ricerche iniziali?

Progetto MIRROR

Nel 2011 GlaxoSmithKline aveva effettuato questo studio di fase 2, al fine di determinare la sicurezza e l’efficacia di diverse dosi di ofatumumab (3 mg, 30 mg e 60 mg) rispetto al placebo in persone con SMRR. L’efficacia è stata misurata osservando l’accumulo di lesioni cerebrali e atrofia del cervello (restringimento), attraverso l’analisi delle RM (risonanza magnetica). Questo studio ha dimostrato una riduzione fino al 90 per cento delle nuove lesioni cerebrali tra quattro e 12 settimane dopo il trattamento, senza risultati inattesi relativi alla sicurezza.

Nello studio randomizzato, che ha coinvolto 232 pazienti di età compresa tra 18 e 55 anni, con una storia clinica caratterizzata da diversi episodi di ricaduta o nuove lesioni e un EDSS compreso tra 0 e 5.5, è stato dimostrato che l’anticorpo monoclonale è in grado di garantire una riduzione fino al 90 per cento delle nuove lesioni cerebrali rispetto al placebo, tra quattro e 12 settimane dopo il trattamento, senza risultati inattesi relativi alla sicurezza.

Nel 2011, venne completato dalla stessa GSK, un ulteriore trial di fase 2 sul farmaco, in cui a 38 persone con SM recidivante-remittente sono state somministrate dosi differenti (100, 300 e 700 mg) di ofatumumab tramite infusione per 48 settimane.

Questo è stato poi seguito da un trattamento individualizzato per un massimo di due anni. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ofatumumab ha determinato un numero ridotto di cellule B e una quasi completa soppressione delle nuove lesioni attive attraverso l’analisi delle risonanze magnetiche per tutte le dosi.

Quali sono gli effetti collaterali di ofatumumab?

Ofatumumab non è stato testato sufficientemente in persone con SM, tanto da poterne definire nel dettaglio gli effetti collaterali. In questi studi di fase 2 gli effetti collaterali più frequenti sono state le infezioni correlate alle iniezioni.
Tuttavia, sono noti gli effetti collaterali nei pazienti con leucemia linfocitica trattati con ofatumamub, e purtroppo non sono pochi.

I più comuni sono:

  • gonfiori tra cui gonfiore del viso, braccia, mani, gambe e piedi,
  • visione offuscata,
  • dolori muscolari o dolori in genere,
  • dolore al petto,
  • brividi,
  • confusione,
  • tosse o raucedine,
  • tosse con produzione di muco,
  • respirazione faticosa,
  • vertigini, debolezza, in particolare al momento di alzarsi improvvisamente da una posizione sdraiata o seduta,
  • congestione dell’orecchio,
  • svenimento,
  • battito cardiaco accelerato,
  • sensazione di calore,
  • mal di testa,
  • orticaria o lividi, prurito, o eruzioni cutanee,
  • aumento della sudorazione,
  • vertigini,
  • perdita della voce,
  • congestione nasale,
  • nausea o vomito,
  • vesciche dolorose sul tronco del corpo,
  • minzione dolorosa o difficile,
  • pelle pallida,
  • rapido aumento di peso,
  • rossore del viso, collo, braccia, e, occasionalmente, della parte superiore del torace,
  • naso che cola,
  • starnuti,
  • gola infiammata,
  • oppressione al petto,
  • formicolio alle mani o ai piedi,
  • ulcere, piaghe, o macchie bianche in bocca,
  • emorragie, ecchimosi,
  • stanchezza o debolezza insolite

Come si confrontra ofatumumab con le terapie attuali?

Ofatumumab non è ancora stato direttamente confrontato con i vari trattamenti “disease modifying” per la SM, quindi non è possibile trarre conclusioni circa la sua efficacia rispetto alle altre terapie disponibili in questo momento.

Quando sarà disponibile ofatumumab?

Ofatumumab è già concesso in licenza per la cura della leucemia linfocitica, ma non è ancora concesso in licenza per la SM. Dovremo attendere, infatti, i risultati dei due trials di fase 3 per essere in grado di valutare l’efficacia di ofatumumab in un maggior numero di persone con Sclerosi Multipla. Questo potrebbe richiedere diversi anni.

Io vi terrò senza dubbio aggiornati! A presto…

Fonti:
1. ARZERRA [prescribing information]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; 2016.
2. Church AK et al. Clin Exp Immunol. 2015;183(1):90-101.
https://multiplesclerosisnewstoday.com/ofatumumab-for-multiple-sclerosis/

https://multiplesclerosisnewstoday.com/2016/06/13/genmab-announces-phase-iii-studies-of-ofatumumab-in-relapsing-multiple-sclerosis/

http://files.shareholder.com/downloads/AMDA-KPIBN/0x0x751370/7CCEAF8F-592C-4DA6-9299-4C83D16DC1E1/AAN_April_2014_MIRROR_Presentation_Final.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3212699/
https://www.drugs.com/sfx/ofatumumab-side-effects.html
https://www.mssociety.org.uk/ms-research/Research-Matters-magazine

 

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