La Sclerosi Multipla è una malattia infiammatoria multifattoriale che si caratterizza sia per la perdita di mielina, il rivestimento dei neuroni nell’encefalo e nel midollo spinale, sia per un processo di degenerazione neuronale, il quale comporta la perdita dei neuroni stessi. E’ una patologia che si manifesta in modo diverso in ogni individuo. Infatti, essa può rimanere clinicamente silente e non essere diagnosticata per anni. Vi sono persone che, dopo la diagnosi, possono non riscontrare recidive per lungo tempo, ed in questo caso non vi è alcuna progressione della disabilità, mentre altre possono manifestare episodi acuti ravvicinati o una rapida progressione della malattia.
Si tratta di una patologia più frequente nel sesso femminile che maschile, con un rapporto di 2,6:1, secondo dati riportati nel 2009 da un gruppo di studio olandese; ciò significa che la sclerosi multipla colpisce le donne più del doppio rispetto agli uomini. L’età di insorgenza coincide spesso con l’età fertile ed è compresa tra i 20 ed i 40 anni.

Alla base della malattia vi è principalmente una reazione autoimmunitaria, cioè una risposta anomala del sistema immunitario contro il sistema nervoso, anziché contro agenti infettivi come dovrebbe avvenire normalmente.

In particolare, alcune cellule del sistema immunitario, i linfociti T, nei pazienti con sclerosi multipla riconoscono la mielina come agente patogeno e danno inizio all’infiammazione, che causa il formarsi delle “placche di demielinizzazione”. Oltre alla perdita della guaina mielinica, vengono perse anche alcune parti del neurone, ed è proprio per questo motivo che la malattia può portare a disabilità permanenti.

Perchè le donne sono più colpite rispetto agli uomini?
Rispetto ai soggetti di sesso maschile, le donne, oltre che dalla sclerosi multipla, sono in generale più spesso colpite dalle malattie autoimmuni. A lungo diversi scienziati si sono quindi interrogati, ed ancora si interrogano, sulle ragioni che stanno alla base delle differenti caratteristiche del sistema immunitario nei 2 sessi.

Un errore innocente, fatto da una dottoranda del Dipartimento di Microbiologia e Immunologia della Northwestern University di Chicago, Abigail Russi, la quale ha accidentalmente utilizzato topi maschi anzichè femmine durante un esperimento, ha portato gli scienziati ad una scoperta che offre nuovi spunti sul perchè le donne sono più propense degli uomini a sviluppare le malattie autoimmuni come appunto la sclerosi multipla.

La scoperta, pubblicata in The Journal of Immunology a maggio 2015, si concentra sulle cellule linfoidi innate, che presentano diverse attività del sistema immunitario nei maschi, rispetto alle femmine (articolo intero). Le cellule linfoidi innate (ILCs, Innate lymphoid cell) sono cellule immuni che regolamentano le risposte immunitarie iniziali contro i virus, i batteri ed i parassiti attraverso la versione dei fattori solubili.

La sclerosi multipla è una malattia che colpisce il cervello ed il midollo spinale ed è il risultato di una risposta immunitaria disregolata. Utilizzando un modello murino di SM (utilizzando cioè topi modificati geneticamente in laboratorio), lo studio ha dimostrato che le cellule linfoidi innate sono attive e proteggono i maschi dalla malattia, mentre nelle femmine, queste cellule rimangono inattive e non le proteggono.

“Le donne hanno 3/4 volte più probabilità rispetto agli uomini, di sviluppare la sclerosi multipla e gran parte della ricerca attuale si concentra sulla domanda: Perchè le donne sviluppano la malattia con frequenza maggiore rispetto agli uomini?”

ha detto Melissa Brown, autore principale della ricerca e Professore di Microbiologia e Immunologia presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine.

“Ora, grazie ad un incidente fortuito, stiamo approcciando questa ricerca in senso opposto: “Perchè i maschi sono protetti dalla malattia? La comprensione dei meccanismi che limitano la SM negli uomini, potrà fornire informazioni che potrebbero essere utilizzate in future terapie per bloccare la progressione della malattia anche nelle donne”.

Come nella maggior parte dei laboratori che studiano il modello murino della malattia, i topi femmina sono stati utilizzati in quasi tutti gli esperimenti della Brown.

“Quando abbiamo indotto la malattia in questo ceppo di topi femmina, praticamente il 100% di loro è risultato altamente malato”, ha detto Brown . “I topi maschi, invece, non hanno riscontrato alcuna malattia, solo alcuni hanno avuto delle forme leggere, per questo motivo i ricercatori SM utilizzano in genere le femmine nei loro studi .”

Alcuni anni fa, a una dottoranda del laboratorio di Brown è stato chiesto di eseguire un esperimento utilizzando due gruppi di topi femmine. Un gruppo era normale, mentre l’altro aveva una mutazione genetica in un recettore del fattore di crescita c-Kit che ha impedito lo sviluppo di un sottogruppo di cellule immunitarie. Tuttavia, invece di utilizzare topi femmine, la dottoranda ha utilizzato topi maschi per errore.

“Si è trattato di un errore in buona fede, ma i risultati sono stati sorprendenti: i topi di sesso maschile con la mutazione, si sono ammalati molto di più. Dato che questo ceppo di topi si ammala raramente, ho pensato che ci fosse un errore, così ho chiesto alla studentessa di ripetere l’esperimento”, ha detto Brown.

I risultati erano gli stessi e Brown e colleghi hanno capito che la mutazione si comportava in modo diverso nei maschi e nelle femmine. Brown ha dunque chiesto alla dottoranda Abigail Russi, che lavorava nel suo laboratorio, di approfondire lo studio.

Russi ha quindi scoperto che i topi con la mutazione c-kit non presentavano le cellule linfoidi innate di tipo 2. Queste cellule sono normalmente presenti nel midollo osseo, i linfonodi e il timo di maschi e femmine. I ricercatori pensano che nei maschi queste cellule producono una proteina che può contribuire a proteggere dalla malattia interferendo con la risposta immunitaria dannosa.

“Nell’articolo si dimostra che quando queste cellule sono presenti nei maschi con la mutazione,  cambia l’intera risposta immunitaria degli animali maschi e provoca questa mancanza di protezione”, ha detto Russi. “Stiamo cercando di capire che cosa attiva queste cellule preferenzialmente nei maschi e non nelle femmine. La prossima domanda sarà: “Possiamo attivare le cellule linfoidi innate nelle femmine per diminuire la suscettibilità alla malattia?”.

E’ utile dire che questo non è il primo studio che si basa sulla differenza sessuale nel campo della ricerca sulla SM. Nel 1990, infatti, alcuni scienziati hanno scoperto che il testosterone è un ormone protettivo per le donne con SM, ma il trattamento a lungo termine nelle donne con SM non è un’opzione praticabile a causa dei numerosi effetti collaterali (vedi paragrafo successivo).

Le cellule linfoidi innate di tipo 2 sono ritenute responsabili di promuovere l’infiammazione allergica. Ma questo è solo il primo studio a dimostrare che queste cellule mostrano differenze di sesso nella loro attività e in realtà sono in grado di proteggere dalle malattie autoimmuni.

Il ruolo degli ormoni nella Sclerosi Multipla

L’insorgenza della malattia ed il suo andamento clinico differiscono enormemente nei due sessi. L’esordio con disturbi motori è più frequente nell’uomo, così come i problemi della sfera intellettiva, mentre i  sintomi sensitivi, quali il dolore, sono più diffusi nelle donne.
Il decorso della malattia nelle donne è generalmente migliore rispetto agli uomini, che tendono a sviluppare con maggior frequenza forme di sclerosi multipla più aggressive, raggiungendo prima delle donne una severa disabilità.

Nella donna le modificazioni dei livelli di estrogeni e di progesterone (ormoni sessuali) che si verificano durante il ciclo mestruale giustificano alcuni aspetti clinici. Il periodo premestruale, infatti, si è dimostrato correlato a recidive ed al peggioramento dei sintomi della sclerosi multipla, quali fatica, dolori muscolari, aumento della rigidità muscolare, depressione, debolezza, disturbi di coordinazione, di sensibilità e visivi, che possono in parte essere ricondotti all’aumento della temperatura corporea che si verifica in quel periodo del ciclo mestruale. Purtroppo al momento ci sono pochi dati scientifici disponibili.
In uno degli studi realizzati a tal proposito, è stato fatto compilare un questionario a 149 donne; di queste, Il 70% ha testimoniato che i loro sintomi sembrano accentuarsi in un determinato momento del ciclo mestruale (Giesser, B.S. et al., 1991).
La maggior parte di coloro che ha riportato un cambiamento dei sintomi, ha indicato che quest’ultimo di solito coinvolge un peggioramento che si verifica a partire da sette giorni prima e fino a tre giorni dopo la mestruazione (fase finale del ciclo mestruale).
Debolezza, squilibrio, stanchezza e depressione sono stati i sintomi più frequentemente riportati. Tra le pazienti che non hanno lamentato questi disturbi nel periodo premestruale, un’alta percentuale utilizzava contraccettivi orali.
Questi risultati sono sono stati ottenuti anche da altri piccoli studi non controllati, ed è per questo motivo necessario che venga fatta molta più ricerca per caratterizzare il rapporto tra la SM e il ciclo mestruale.
Grazie all’aiuto del gruppo SM under 50, il quale raccoglie un vasto numero di pazienti SM di entrambi i sessi e sotto i 50 anni di età, ho potuto realizzare un piccolo sondaggio puramente a titolo informativo. Ho chiesto ad un campione di 60 donne con SM tra i 18 e i 50 anni se durante il periodo mestruale riscontrassero un’esacerbazione dei sintomi della malattia. Il risultato di questo sondaggio, che ribadisco non ha alcun valore scientifico ma che vuole semplicemente offrire una ulteriore testimonianza, ha confermato lo studio di Giesser: l’80% ha infatti affermato di riscontrare un peggioramento dei sintomi, indicando in modo particolare l’aumento di stanchezza, spossatezza, emicrania, irritabilità e stati d’ansia, difficoltà nella vista, formicolii e pesantezza in particolare agli arti inferiori. In quel 20% che non presenta alcun cambiamento dei sintomi, alcune utilizzano contraccettivi orali.

Il peggioramento dei sintomi durante il ciclo mestruale della donna sembra inoltre legato ad alcuni specifici fattori, come ad esempio il calore. È ben noto, infatti, che appena prima della mestruazione, e durante la seconda metà del ciclo mestruale femminile, la temperatura corporea aumenta di circa un grado centigrado. Questo aumento della temperatura può portare ad un peggioramento dei sintomi della SM, allo stesso modo in cui negli ambienti caldi o durante gli stati febbrili il malato di sclerosi può essere soggetto ad una ricaduta.

Alcuni farmaci usati per trattare i sintomi della SM, inoltre, possono causare una forte irregolarità dei periodi mestruali. Tra questi, un gruppo di antidepressivi chiamati “inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina” (SSRI).
Mitoxantrone, un farmaco a volte usato per trattare la forma progressiva, è stato ricondotto alla causa di qualche  irregolarità mestruale.
Nella forma recidiva-remittente l’interferone beta può causare diversi problemi, come ad esempio dei piccoli episodi mestruali durante il ciclo completo. E` stato  stabilito, inoltre, che il Natalizumab (Tysabri) causa forti irregolarità mestruali, mentre è noto che il glatiramer acetato (Copaxone) non ha alcun effetto sulle mestruazioni.

Più recentemente, sono stati realizzati degli studi che si sono avvalsi anche della risonanza magnetica nucleare per studiare la relazione tra la concentrazione degli ormoni sessuali  (ormoni estrogeni e progesterone prodotti nelle donne dalle ovaie e testosterone prodotto nell’uomo dai testicoli) e le caratteristiche del danno tissutale attraverso la risonanza magnetica convenzionale in individui di entrambi i sessi affetti da SM recidiva-remittente (SMRR). I dati di risonanza magnetica indicano che le donne presentano più spesso lesioni infiammatorie demielinizzanti rispetto agli uomini, che sono più predisposti alla degenerazione neuronale, riconoscibile in RM con aree di perdita di neuroni note con il termine tecnico di buchi neri (Tomassini et al., 2009).

Il trattamento ormonale può curare?
In esperimenti di laboratorio, il testosterone, gli estrogeni e il progesterone si sono mostrati in grado di proteggere i neuroni del midollo spinale dal danno tossico indotto da una sostanza detta glutammato e di stimolare la crescita di alcune parti del neurone stesso. Gli estrogeni, però, sono anche in grado di ridurre la vera e propria morte di neuroni, nota con il termine tecnico di apoptosi, e di aumentare la formazione di alcune parti del neurone. Il progesterone poi favorisce il processo di rivestimento dell’encefalo da parte della mielina, la cosiddetta mielinizzazione, aumentando la proliferazione dei precursori delle cellule oligodendrociti. È inoltre in grado di modulare la risposta immunitaria.

In uno studio clinico condotto da Soldan et al. (2004) su pazienti di sesso femminile con SM recidiva-remittente e secondariamente progressiva a cui era stato somministrato estriolo (uno dei vari estrogeni coniugati che vengono utilizzati contro i sintomi della menopausa), è  stato riscontrato un aumento della produzione di 2 sostanze antinfiammatorie, dette interleuchina 5 ed interleuchina 10, ed una  riduzione della produzione di una sostanza pro-infiammatoria chiamata fattore di necrosi tumorale alfa, il che riflette il ruolo degli estrogeni nello spostamento della risposta immunitaria pro-infiammatoria mediata dai linfociti Th1 verso quella antinfiammatoria mediata dai linfociti Th2.

A supporto di questi dati, in un lavoro scientifico del 2005, condotto su 124 pazienti di sesso maschile e femminile affetti da SM,  scienziati olandesi arrivarono alla conclusione  che, rispetto agli uomini, le donne affette da SM presentavano livelli più elevati di sostanze pro-infiammatorie nella fase di progressione della malattia.

Un ulteriore studio sull’estriolo, pubblicato online da Lancet Neurology nel novembre 2015, è stato realizzato da Rhonda Voskuhl, Professore presso il Dipartimento UCLA di Neurologia e Direttore dell’UCLA’s Multiple Sclerosis Program. Ai fini di questa interessante indagine scientifica, è stato preso in considerazione il fatto ben noto che durante la seconda metà della gravidanza, le donne con SMRR riducono notevolemente gli episodi di ricaduta. E’ anche in questo periodo che la placenta produce il già citato estriolo, aumentando i livelli di ormone nel sangue. Questa protezione durante la gravidanza si verifica non solo per la sclerosi multipla, ma anche per altre malattie autoimmuni come la psoriasi e l’artrite reumatoide.
Voskuhl ha ipotizzato che l’aumento dell’ estriolo nel sangue potrebbe svolgere un ruolo nel sopprimere il sistema immunitario di una donna in modo che il feto non venga respinto in quanto “straniero”, avendo la metà delle proteine del padre. Il team guidato da Voskuhl, ha scoperto che il trattamento con l’estriolo svolgeva dunque una funzione di protezione.

In laboratorio, Voskuhl e il suo team hanno scoperto che l’estriolo ha un duplice effetto contro la malattia: riduce la capacità delle cellule immunitarie di attaccare il cervello e allo stesso tempo rende le cellule cerebrali più resistenti ai danni. In particolare, i ricercatori hanno dimostrato che il trattamento con l’estriolo migliora la cognizione e impedisce l’atrofia della regione cognitiva del cervello. Sembra che durante la gravidanza, l’estriolo riesca a sopprimere il sistema immunitario che proteggere il cervello, che non solo è importante per evitare il rigetto del feto, ma è anche fondamentale per proteggere il cervello fetale durante lo sviluppo. E mentre questi due effetti sono progettati naturalmente per proteggere il feto, possono essere esattamente riprodotti nelle donne con SM.

“La bellezza dell’ estriolo è che può essere assunto sotto forma di pillola e non è un nuovo farmaco. Ha decenni di sicurezza alle spalle”, ha detto Voskuhl.  “Inoltre, la produzione di  trattamenti attuali per la sclerosi multipla, è molto complessa. Noi speriamo che questi risultati aprano la strada a trattamenti orali sicuri che sono ampiamente accessibili dal momento che l’estriolo è semplice e naturale”.

Nonostante numerosi studi abbiano fornito risultati piuttosto favorevoli sull’utilizzo del trattamento ormonale nel decorso della malattia, rimane la necessità di effettuare ulteriori approfondimenti per meglio comprendere i meccanismi molecolari alla base degli effetti benefici della terapia con gli ormoni. In particolar modo, bisogna stabilirne la sicurezza, soprattutto alla luce della ben nota relazione tra estrogeni e carcinoma mammario ed uterino, e tra testosterone  e tumore della prostata.

Non ci resta dunque che attendere gli ulteriori sviluppi della ricerca. Io come sempre, vi terrò aggiornati.

 

Fonti:

Coyle, P., 2000. Women’s Issues, in Multiple Sclerosis: Diagnosis, Medical Management, and Rehabilitation, J.S. Burks, K.P. Johnson (eds). Demos Medical Publishing, New York.

Darlington, C., 2002. Overview – Multiple Sclerosis and gender. Current Opinion in Investigational Drugs, 3 (6), 911-914.

Eikelenboom MJ, Killestein J, Uitdehaag BM, Polman CH. Sex differences in proinflammatory cytokine profiles of progressive patients in multiple sclerosis. Mult Scler. 2005;11(5):520-3.

Giesser, B.S. et al., 1991. Multiple Sclerosis symptoms fluctuate during menstrual cycle. MS Exchange, 3 (5).

Gold SM, Voskuhl RR. Estrogen and testosterone therapies in multiple sclerosis. Prog Brain Res. 2009;175:239-51.

Tomassini V, Pozzilli C. Sex hormones, brain damage and clinical course of multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2009; 286:35-9.

Sandyk, R., 1995. Premenstrual Exacerbation of Symptoms in Multiple Sclerosis is Attenuated by Treatment with Weak Electromagnetic Fields, International Journal of Neuroscience Volume 83, Issue 3-4.

Soldan SS, Alvarez Retuerto AI, Sicotte NL, Voskul RR. Immune modulation in multiple sclerosis patients treated with the pregnancy hormone estriol. J Neuroimmunol. 2004;146:209-15.

Zorgdrager, A. & De Keyser, D., 1996. Menstrually related worsening of symptoms of multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences, 149, 95-97.

https://mssociety.ca/en/pdf/MS_Womens_Health_En.pdf
http://www.northwestern.edu/newscenter/stories/2015/05/protecting-women-from-multiple-sclerosis.html
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-11/uoc–sfo113015.php

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